Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов

Тем не менее, в некоторых случаях SNP могут менять соответствующий белок и приводить к изменению фенотипа: неопасному – как, например, пигментация кожи, или вызывающему болезнь – например, муковисцидоз. Такие SNP делятся на несколько типов: миссенс-мутация (меняющие смысл, или несинонимические), когда SNP меняют аминокислотную последовательность соответствующего белка; нонсенс-мутация (бессмысленные) – когда кодон[30], обозначающий аминокислоту, заменяется стоп-кодоном, который производит неполный белок, в большинстве случаев не работающий. Если SNP не обнаружен в пределах кодирующего участка, это вовсе не означает, что он не влияет на функции гена. Действительно, мутации, находящиеся в регуляторных областях, – таких как энхансеры или промоторы (т. е. участки ДНК, отвечающие за управление экспрессией гена), могут модифицировать процесс экспрессии и в итоге изменять фенотип.

Но разнообразие, которое можно наблюдать при сравнении геномов различных индивидов, не ограничивается только SNP. Каждый из нас в равной степени отличается от референсной последовательности на приблизительно 450 000 коротких вставок или выпадений участков генома (иначе говоря, «инсерций» и «делеций», вместе называемых «инделы»), то есть участков ДНК, состоящих как минимум из 50 нуклеотидов, которые вставлены или удалены из последовательности ДНК. К этому добавляется особая форма генетической изменчивости, важность которой в последние годы стала очевидной: изменения “структуры” генома. Сюда относятся делеции или дупликации: ученые говорят о «вариации числа копий» (или по-английски copy number variation, CNV). Они различны у каждого индивида и влияют на число копий одного и того же гена или фрагмента хромосомы.

Вариации числа копий (CNV) в значительной степени способствуют разнообразию генома человека и, следовательно, особенно актуальны для медицинской и популяционной генетики. Последние исследования показали, что CNV могут не только влиять на дозу гена[31], но и перестраивать механизмы регуляции экспрессии генов, изменяя количество копий регуляторных элементов или модифицируя трехмерную структуру генома. В геноме присутствуют, хоть и в меньшем количестве, и другие формы структурных вариаций, например, большие инсерции, хромосомные перестройки или перемещения мобильных[32] элементов.

Наконец, последняя форма изменчивости касается повторяющихся последовательностей ДНК, или тандемных повторов. Если размер одного повторяющегося фрагмента составляет от 1 до 6 нуклеотидов, то тандемные повторы называют микросателлитами, а если от 7 до 49 нуклеотидов, то мини-сателлитами. Особенно много в геноме человека микросателлитов – несколько сотен тысяч. Благодаря быстро происходящим в них мутациям они часто используются для сравнения родственных популяций, а также в судебной медицине. Микросателлиты, находящиеся в кодирующих участках генов, ученые связали с более чем 40 моногенными заболеваниями, в том числе нейродегенеративными болезнями – как, например, болезнь Хантингтона или Кеннеди; микросателлиты, локализованные в некодирующих участках, могут влиять на уровень экспрессии гена.

На сегодняшний день геномные исследования и работа международных консорциумов позволили выяснить, что каждый человек отличается от референсной последовательности генома приблизительно 10 000 мутаций типа миссенс (меняющих смысл кодона), а также является носителем от 250 до 300 генетических вариантов, приводящих к потере генов, и от 50 до 100 мутаций, которые связаны с генетическими заболеваниями. К счастью, в большинстве случаев эти вредоносные мутации находятся в гетерозиготном состоянии[33], и, как следствие, болезнь не проявляется. Мы также знаем, что в различных человеческих популяциях количество вредоносных мутаций меняется на протяжении их истории.

Человек не произошел от обезьяны… он и есть обезьяна!