Лукреции, до сих пор бывшей всего лишь почетной зрительницей, вскоре предстояло играть главную роль. Чтобы укрепить положение семьи Борджа, Александр VI старался как можно лучше пристроить своих детей; что касается Хуана, то его, помолвленного с двоюродной сестрой короля Испании, казалось, ожидало самое прекрасное будущее. Теперь стоял вопрос о том, чтобы выбрать Лукреции супруга, достойного ее и ее отца, а для этого надо было разорвать помолвку с доном Гаспаро де Прочида и, подчиняясь требованиям политической ситуации, выступить в союзе с Лодовико Моро против неаполитанского владычества. Осенью 1492 года сын Иннокентия VIII Франческо Чибо продал города и территории, которыми он владел к северу от Рима в районе Витербо и Браччано, Вирджинио Орсини, главнокомандующему войсками Ферранте Неаполитанского. Итак, последний не сдержал обещаний, данных Ватикану полутора годами ранее, при заключении брака между его внуком Людовиком Арагонским и внучкой Иннокентия VIII, и теперь возникла реальная угроза того, что Рим окажется в его власти, равно как и во власти кардинала делла Ровере, служившего посредником при покупке земель. Кардинал, будучи заклятым врагом дома Борджа (став папой под именем Юлия T"I, он дойдет до того, что отлучит от Церкви Лукрецию и ее третьего супруга, герцога Феррарского), несмотря на свою преданность королю Франции, не пренебрег щедротами, коими осыпал его Александр VI при избрании, а именно: сан каноника во Франции, судейские посты, а также аббатство Комалдони в СанБартоломео-д'Ареццо, пост настоятеля монастыря Святого Юбера в Арденнах, аббатство в Риё, должность папского легата в Авиньоне, крепость Рончильоне, которая возвышалась над Римом и позволяла держать под контролем территорию Ватикана. Поэтому в присутствии всей консистории Александр VI живо выразил свое негодование и беспокойство, публично порицая кардинала-посредника.
Новый вице-канцлер Асканио Сфорца, брат Лодовико Моро, желавший разыграть миланскую карту против неаполитанской, начал с того, что предложил папе в женихи для его дочери одного из своих племянников, Джованни Сфорца. Александр VI, оказавшийся во главе одного из четырех наиболее мощных государств Италии — наряду с Неаполитанским королевством, Миланским герцогством и Венецианской республикой, — полагал, что он обязан устроить брак Лукреции с максимальной выгодой для Папского государства, теснимого как с севера, так и с юга. Он хотел быть в равной степени политиком и верховным пастырем. В какой-то мере он считал себя наследником императора Августа и мечтал стать Господином мира. В 1414 году один оратор на Констанцском соборе заявил: «Когда-то я считал, что имело бы смысл полностью отделить церковную власть от мирских дел, однако с тех пор я понял, что добродетель без власти смешна».
Несколькими месяцами ранее, 26 августа 1492 года в Милане Лодовико Моро по совету своего брата Асканио Сфорца, чтобы подольститься к Александру VI, устроил публичные празднества в честь избрания нового папы и украсил эмблему Борджа быком, пасущимся как на земле, так и на небе. Теперь он считал себя «наполовину папой». В Ватикане кардинал Сфорца постепенно, используя свое положение, обязывающее заботиться о понтифике и отвращать возможные угрозы, то есть различные предложения о браке, писал: «Здесь многие желают породниться с папой через его дочь, многим была дана надежда, сам неаполитанский король к тому стремится». Семнадцатилетняя Беатриче д'Эсте, дочь Эркуле, герцога Феррарского, и супруга Лодовико, вынашивала самые честолюбивые планы. Пуская в ход свою красоту и ум, она ловко способствовала ослаблению позиций Неаполитанского королевства. Потому-то она, даже не зная Лукреции, побуждала Асканио начать переговоры относительно союза с его племянником.
Опасность союза с Неаполем вроде бы исчезала, но Сфорца опасались соглашения с каким-нибудь знатным римским родом. Напрасно, поскольку Александр VI, оставаясь испанцем до мозга костей, никоим образом не собирался покровительствовать грандам Рима, которых, напротив, он хотел бы ослабить, в чем он был близок Коммину, сказавшему: «Наследные владения Святого Петра были бы самым восхитительным краем в мире, не будь в нем Колонна и Орсини». Эти феодальные кланы, растеряв былое влияние, не смогли бы больше навязывать свою политику, что позволило бы папе создать в центре Италии королевство, состоящее из владений Церкви, и к нему присоединились бы Перуджа, Сиена, Пьомбино, Эльбе, Урбинское герцогство, Романья с Равенной, синьории Римини, Чезены, Форли, Фаэнца, Имола, Камерино, Модена и Реджо.