Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей

Процесс сложен и, как все сложные процессы, имеет слабые места — что-то может пойти неправильно. Так называемые расстройства определения пола[46] включают в себя целый спектр вариаций на эту тему, от мальчика с двумя X-хромосомами до девочки с парой XY. Часто этому сопутствует бесплодие, а иногда и другие осложнения, потому что некоторые из участвующих в процессе генов важны для развития не только половых органов, но и других частей тела. Иногда при таких отклонениях половые органы ребенка могут выглядеть «неопределенно» — когда акушерка извлекает младенца, лучшим ответом на вопрос «мальчик или девочка?» может оказаться «не знаю».

Как ни удивительно, аномалии половых хромосом редко заставляют сомневаться в поле ребенка[47], хотя могут вызывать и вызывают проблемы, связанные с особым статусом X и Y. Как уже говорилось в главе 1, все ваши хромосомы, за исключением этой пары, обязательно должны присутствовать в двух, и только двух, экземплярах.

Но хромосомы X и Y необычны. Или, может быть, необычна X, а Y лишь греется в лучах ее славы. X-хромосома крупная и набита важными генами, многие из которых, например, играют существенную роль в развитии мозга, а значит, и интеллекта. Y-хромосома в основном мусорная. На ней расположены SRY, горстка генов, необходимых для развития семенников и производства спермы, — и это, можно сказать, все.

Что порождает своего рода загадку. Почему мужчины не страдают от того, что у них всего одна копия такой крупной и значимой хромосомы, если отсутствие второй копии куда меньшей и не столь важной 21-й хромосомы всегда и для всех летально? И наоборот, почему женщины не страдают при двух копиях X-хромосомы, если для мужчин единственная копия ее — норма? Почему лишняя хромосома не вызывает проблем у женщин?

Ответ на этот вопрос предложила Мэри Лайон, занимавшаяся генетикой мышей. В 1940-е гг. под руководством Рональда Фишера она защитила в Кембридже диссертацию по генетическому картированию мыши[48]. После Второй мировой войны стала изучать хромосомы мышей, подвергшихся воздействию радиации, в рамках проекта по исследованию возможных последствий применения ядерного оружия для хромосом. В своем письме, опубликованном в журнале Nature в 1961 г., Лайон свела воедино ряд предыдущих наблюдений, в том числе закономерности окраса мышей с мутациями в X-хромосоме[49] и тот факт, что мыши, обладавшие только одной X-хромосомой, были явно нормальными самками. Она пришла к заключению, что на ранней стадии эмбрионального развития одна из двух копий X-хромосомы в каждой клетке у самки млекопитающего отключается — инактивируется, а вторая остается активной. Если у самки мыши на одной из двух копий X-хромосомы мутантный ген окраски шерсти, а на другой — нормальный[50], то есть «дикого типа», можно ожидать в точности того, что уже наблюдали как минимум у шести разных типов мышей: пятнистую расцветку — комбинацию нормального и мутантного окраса. Волосяные луковицы, в которых активен нормальный ген, дают шерсть одного цвета, а те, в которых мутантный ген, — другого.

Идея Лайон стала «гипотезой Лайон», а процесс получил название «лайонизация»[51] (хотя ныне он чаще упоминается под прозаическим названием «инактивация X-хромосомы»). Абсолютно все предсказания Лайон в отношении биологических механизмов, лежащих в его основе, оказались верными. Лайон догадывалась, что ее гипотеза может иметь значение и для генетики человека, но в то время о человеческих заболеваниях, связанных с X-хромосомой, мало что знали. Теперь таких заболеваний известно множество. Хотя у мужчин они часто проявляются в тяжелой форме, на женщинах иногда не сказываются вовсе; или же их проявления могут быть мозаичными, будь то кожа или другие ткани. Одна из крайностей — столь тяжелые дефекты, что мальчики с ними рождаются крайне редко или даже вообще не рождаются, ведь для выживания нужна одна работающая копия X-хромосомы.

На X-хромосоме есть два участка, не подверженных инактивации, они включаются в обеих копиях X-хромосомы у женщины и имеют точные соответствия на Y-хромосоме. Эти псевдоаутосомные участки (название связано с тем, что они ведут себя так, словно располагаются на аутосомах, то есть неполовых хромосомах) находятся на концах хромосом и необходимы для нормального поведения половых хромосом при клеточном делении в ходе образования мужской спермы. Они не так уж велики: PAR1 на конце короткого плеча X и Y-хромосом содержит 16 генов, а PAR2[52] на противоположном конце хромосом — вообще всего три. Но это не значит, что они не имеют значения.

Если бы гены PAR всего лишь заполняли концы хромосом, вероятно, не имело бы большого значения, сколько у вас X-хромосом, потому что лишние копии отключались бы. Также не имело бы значения, будь у вас всего одна X-хромосома. Вероятно, ни на что особо не повлияли бы и лишние копии Y-хромосомы.