Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей

В 2003 г. пакистанские ученые сообщили о большой семье, восемь членов которой страдали дегенеративным глазным заболеванием, и у всех было по две копии мутации, обнаруженной у Уотсона; такая же мутация была выявлена еще в двух не столь многочисленных семьях. В то время стандартной процедурой проверки, позволяющей определить, нормален ли обнаруженный вариант, было обследование выборки в 100 человек из той же самой популяции («контрольная выборка») с целью установить, встречается ли у них этот вариант. Секвенируете геномы 100 человек, получаете 200 копий нужного гена, и, если данный вариант безвреден и типичен для данной группы людей, можно ожидать, что он, скорее всего, найдется в контрольной выборке. Ради экономии средств исследователи воспользовались дешевым методом скрининга, не прочитав последовательность данного гена — и задним числом понятно, что скрининг потерпел неудачу, так как они не обнаружили в контрольной выборке этот вариант.

Если не считать неверных результатов исследования, пакистанских исследователей невозможно упрекнуть за то, что они решили, будто нашли причину болезни у своих пациентов. Аланин и серин отличаются по ряду химических свойств, хоть это и не самые различающиеся по свойствам аминокислоты. Выявление одной и той же мутации у 12 разных человек из трех семей, страдающих одним и тем же заболеванием, обычно служит весомым свидетельством причинно-следственной связи.

К 2005 г. группа ученых из Нидерландов уже сообщила, что этот генетический вариант встречается слишком часто и вряд ли может быть причиной редкого глазного заболевания, но, видимо, эта информация прошла мимо тех, кто секвенировал геном Уотсона. Благодаря Дэниелу Мак-Артуру и его команде теперь известно, что данный вариант широко распространен во многих странах мира. Почти у половины людей европейского происхождения, занесенных в базу данных gnomAD, есть одна или две копии этого варианта, причем около 7000 человек из них (всего в базе 140 000 индивидов всех рас и национальностей) обладают двумя его копиями, то есть обе копии данного гена у них несут этот вариант. Просто невозможно, чтобы он был причиной редкого заболевания, и совершенно неудивительно, что его можно обнаружить при секвенировании генома какого-нибудь европейца вроде Уотсона.

За прошедшее десятилетие стала очевидной неутешительная истина: в генетике очень просто ошибиться. Легко критиковать пакистанскую группу за ошибочный результат скрининга (тот вариант оказался столь же распространенным в Южной Азии, как и в Европе, поэтому при корректном тестировании они бы наверняка обнаружили его в своей контрольной выборке у кого-нибудь из 100 человек). Но оказалось, что в литературе по генетике это распространенная проблема. И к сожалению, одних только популяционных данных недостаточно для ее решения, поскольку наряду с широко распространенными безвредными вариациями существуют и безвредные, но редкие вариации.

В области кардиологической генетики проблема генетических вариантов, ошибочно определенных как причины заболеваний, встает особенно остро. В 2012–2013 гг. коллектив датских ученых под руководством Мортена Ольсена^{28} перелопатил медицинскую литературу о наследственных патологиях сердечной мышцы и сердечного ритма, а затем сопоставил генетические варианты, описанные в публикациях как причины заболеваний, с первой открытой базой данных по экзомам — Exome Variant Server. В ней были представлены лишь 6500 экзомов, но когда она только появилась, то стала настоящей информационной сокровищницей. Команда Ольсена обнаружила, что литература по кардиологической генетике изобилует ошибками: многие якобы «патологические» варианты оказались чрезвычайно распространенными среди населения. По их расчетам, если бы все эти варианты действительно вызывали болезни, то каждый четвертый человек страдал бы от поражения сердечной мышцы — гипертрофической кардиомиопатии, у каждого шестого была бы дилатационная кардиомиопатия, а у каждого тридцатого — синдром удлиненного интервала QT, заболевания с высоким риском внезапной сердечной смерти, характеризующееся удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Вывод был ясен: многие варианты, прежде описывавшиеся как патологические, на самом деле оказались безвредными.