Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей

Возможно, еще более неприятным открытием стало то, что не только ряд вариантов необоснованно считали причинами патологий, но и множество генов связывали с заболеваниями ошибочно. Порой речь идет об одной-единственной публикации, данные которой нигде больше не приводятся. Это (как правило) сравнительно безобидный случай. Но иногда гены попадают в списки патологических и их начинают искать при тестировании на наследственные заболевания, даже если оснований для этого недостаточно. Что еще раз говорит о том, что кардиологическая генетика — проблемная область. Например, гены CACNB2 и KCNQ1 обычно включают в панели генов при тестировании пациентов с гипертрофической кардиомиопатией^{29}, несмотря на то что доказательства связи между этими генами и заболеванием ненадежны. Как следствие, возникает значительный риск того, что пациентам сообщат о наличии мутации в этих генах, якобы вызвавшей их заболевание. А из этого вытекают различные ситуации, когда люди могут быть введены в заблуждение — в первую очередь родственники, у которых нет сердечных заболеваний, но которым после генетического тестирования могут внушить ложный оптимизм или, наоборот, напугать мнимой угрозой.

После того как пришло понимание, что в нашей области знаний часто случаются ошибки, маятник качнулся в обратную сторону и при истолковании генетических данных начали проявлять чрезмерную осторожность. Хотя по большей части осторожность и уместна, однако она несет собственные риски. Ошибки чреваты самыми разнообразными последствиями, и это палка о двух концах: можно нанести вред, ошибочно определив вариант как патологический, а можно — ошибочно определив его как безвредный. Если мы скажем родителям, что у их ребенка имеется заболевание, которого на самом деле у него нет, результатом может стать неправильное лечение. Это может также означать, что они получат неверную информацию о том, какова вероятность заболевания у их следующего ребенка; они могут пройти пренатальную диагностику, по результатам которой может быть прервана нормальная беременность или сохранен плод с нераспознанной вовремя патологией. Напротив, если мы ошибочно проигнорируем вариант, который действительно ведет к заболеванию, пациент может не получить необходимого ему лечения. Может случиться и так, что родитель, который мог бы получить утешительное известие о том, что вероятность рождения второго тяжелобольного ребенка совсем невелика, его не получит. Если подобная перспектива беспокоит вас и влияет на ваши планы завести детей, у нас принято говорить, что вы «потеряли репродуктивную уверенность» — а с ней, возможно, и шансы родить следующего, здорового ребенка.

Поэтому нам, генетикам, приходится придерживаться «принципа Златовласки»[63], стараясь найти золотую середину при решении вопроса о том, вызывает ли данный вариант заболевание. «Генетическая каша» должна быть не слишком горячей и не слишком холодной, ровно такой, как надо. Однако определить, как надо, порой бывает очень непросто. Хорошо, когда у нас есть популяционные данные, которые говорят нам: «Этот вариант слишком типичен, чтобы быть вредным». Хорошо, когда перед нами нечто такое, что уже наблюдалось десятки раз у больных и никогда — у большинства в популяции. Трудности чаще всего возникают с промежуточными случаями.

Вы, возможно, думаете, что решить эту задачу помогут компьютеры. Что ж, не вы первый. Стало чуть ли не обычным делом — едва встретившись с проблемой, тут же заявить: «У меня идея! Я напишу компьютерную программу, которая сможет определить, где хорошее, а где плохое». Существует ряд различных подходов к этой задаче, в основном опирающихся на сценарий, при котором одна аминокислота замещается другой (если в результате мутации возникает стоп-кодон, последствия обычно вычислить нетрудно). Одни программы нацелены на поиск химических изменений. Другие — на поиск того, что остается неизменным в ходе эволюции. К настоящему времени уже секвенированы геномы МНОГИХ организмов. Если вас интересует, скажем, замена аланина на серин, можно воспользоваться новейшей программой, чтобы посмотреть на соответствующую позицию в аналогичных белках у существ, все более и более далеких от человека, или на ту же самую позицию в одинаковых белках у человека и других животных.