Несмотря на приготовления к войне, Лоренцо всячески старался отыскать средства к мирному соглашению, вполне сознавая тяжкое бремя войны для республики при каких бы то ни было обстоятельствах и понимая, что народ, восторженно приветствующий его теперь, может отвернуться от него под влиянием надвигающихся бедствий. Он любезно ответил графу Джироламо на его предложение о посредничестве и выпустил кардинала Рафаэлло, который по возвращении в Рим сам ходатайствовал о соглашении. Члены священной коллегии, находившиеся под влиянием Борджиа и Эстутевиля, тоже действовали в том же направлении, но враги Флорентийской республики, а в числе их и неаполитанский король, несмотря на свое показное миролюбие, все сильнее возбуждали гнев папы. Он же, все более озлобляясь противодействием некоторых кардиналов, требовал полного подчинения себе Лоренцо, на что тот, конечно, не мог и не хотел согласиться, не утрачивая своего влияния и положения в родном городе. Поэтому 1 июня 1478 года в самой резкой форме было объявлено об отлучении от церкви Лоренцо с перечислением всех его провинностей, в которых римская курия считала себя вправе упрекать Флорентийскую республику и ее руководителя. Это отлучение распространялось на гонфалоньера, членов верховного совета, на все семейство Медичи и на всех состоявших с ними в дружеских или родственных отношениях и не желавших их немедленно порвать.
Синьории папа направил миролюбивое послание, объявляя, что согласен сохранить к республике свое благоволение, если она немедленно выдаст Лоренцо Медичи. В противном случае все флорентийцы будут признаны государственными преступниками и святотатцами и тоже отлучены от церкви. Это было объявлением войны.
С этой минуты неаполитанский король открыто перешел на сторону папы и послал своего сына, герцога Калабрийского, с большим войском в Рим, в распоряжение папы. Герцога Урбино и герцога Калабрийского назначили главнокомандующими папскими войсками, которые немедленно выступили, чтобы из Сиены начать военные действия. У Флоренции тоже были союзники. От Милана можно было не ожидать враждебного отношения. Герцог Эрколе Эсте сам прибыл во главе значительной армии; Джованни Бентивольо прибыл со вспомогательными болонскими войсками. Джованни Эмо передал обещание Венеции неуклонно держаться союза, и французский король Людовик XI хотя и на словах, но резко выступил против папы. Флоренция была хорошо укреплена, снабжена провиантом и походила на военный лагерь; соединенное войско, усиленное навербованными в Ломбардии солдатами, находилось под командой герцога Эрколе Эсте, графа Николо Орсини Петилиджано и Рудольфо Гонзага-Мантуа. Венецианское войско привел Галеото Пико Мирандола. Ежедневно проводились учения, а Лоренцо с царским гостеприимством принимал иностранных князей и военных начальников.
Находящейся в опасности республике пришла неожиданная и немаловажная помощь.
Одновременно с отлучением Лоренцо от церкви папа объявил строгий выговор всему духовенству республики за недостаточное сопротивление превышению светской власти. Флорентийское духовенство сочло себя оскорбленным как в священническом сане, так и в своем патриотическом чувстве. Под предводительством почти всех епископов собрался синод в церкви Санта-Мариа-дель-Фьоре и послал папе бумагу, написанную Джентиле Векки, в которой в самой резкой форме опровергал все его обвинения.
Папу Сикста, понятно, еще больше озлобила такая непокорность духовенства его воле, и он послал собственноручное письмо находившемуся в пути герцогу Урбино с приказанием ускорить военные действия и во что бы то ни стало жестоко наказать непокорную республику. Выступление флорентийских войск в Урбино и Сиену, откуда ожидалось нападение, было тоже ускорено, и в солнечное июльское утро войска, расквартированные в самой Флоренции, выстроились перед дворцом синьории, где собрался верховный совет, чтобы торжественно проводить союзные армии.
Лоренцо Медичи ввел герцога Эрколе Эсте и других начальников, равно как и посланников других государств, в зал. Члены синьории поднялись, гонфалоньер пошел навстречу союзникам и в кратких, сильных выражениях высказал им благодарность за их верную дружбу и помощь. Старший из присутствующих епископов прочитал молитву, прося у Всевышнего защиты для правого дела и вразумления Божьего для папы, дабы он узрел клевету, наговоренную ему врагами отечества и церкви. После этого торжественного напутствия князья и начальники хотели выйти, но Лоренцо удержал их и сказал взволнованным голосом, выйдя на середину зала: