Климент VII сталкивался с препятствиями повсюду. Его враг кардинал Колонна продолжал плести интриги и после избрания, а у папы практически не было средств привлечь к себе союзников — казна пуста. А за пределами Рима ситуация складывалась еще более опасная: султан Сулейман Великолепный, правитель Оттоманской империи, захватил все Балканы, вышел к адриатическому побережью и готовился к продвижению на север, в Венгрию, угрожая, таким образом, Центральной Европе и всему христианскому миру. Мало того, единство этого мира изнутри подрывало начатое Лютером протестантское движение, которое чем дальше, тем больше приобретало опасный размах, подступаясь все ближе и ближе к дому. Конфликт между мощной Францией и императором Священной Римской империи грозил расколоть Италию на части.
Франциск I снова ступил на итальянские земли, в очередной раз нацелившись на Милан. Десять лет назад Лев X, в самом начале своего понтификата, оказавшись в сходной ситуации, едва выстоял; теперь Клименту VII предстояло повторить тот же опыт, хотя фортуна и черты собственного характера были не на его стороне. Объединенные силы Климента VII и Карла V, призвавшего под ружье своих испанцев, встретили французов в феврале 1525 года у Павии, в двадцати милях к югу от Милана, и нанесли им тяжелое поражение. Целый ряд родовитых военачальников были убиты, а сам Франциск I пленен и переправлен в Испанию. Лишь год спустя ему удалось вернуться домой, предварительно уступив Карлу V всю Бургундию и отказавшись от своих претензий на Неаполь и Милан.
Климент VII быстро сообразил, что теперь уже император Карл V представляет собой прямую угрозу всей Италии, не говоря уже об остальной Европе, и немедленно вступил в тайные переговоры с только что освобожденным Франциском I. Они разрешились созданием направленной против Карла V Коньякской Лиги, объединяющей Францию, Венецию, Милан, Папскую область и Флоренцию.
Карл V был взбешен. Но тут в Риме стало известно о большом сражении у Буды, на берегу Дуная, между венграми и армией Сулеймана Великолепного. Историк Гвиччардини, служивший папским советником, вспоминает, как в Риме были потрясены, узнав о том, что «армия, под знаменами которой в Венгрии собрались знать и храбрые солдаты, была разбита, многие, в том числе и сам король, а также иерархи церкви и бароны, погибли». Климент VII немедленно призвал «ко всеобщему миру среди христиан» и формированию вооруженного альянса против агрессоров-неверных, после чего собрал коллегию кардиналов и распорядился подготовиться к выступлению против турок.
Пренебрегая нависшей угрозой, кардинал Колонна усмотрел в создавшейся ситуации шанс нанести удар по Клименту VII и поспешно отбыл в свой укрепленный замок у подножия гор в сорока милях к юго-востоку от Рима; здесь ему удалось сколотить вооруженный отряд из восьмисот конников и пяти тысяч пехотинцев. С ними он и двинулся на Рим, где, по словам Гвиччардини, «у папы не было гвардии, готовой стать на его защиту, и где народ, отчасти злорадствующий над его несчастьями, а отчасти равнодушно полагающий, что его происходящее не коснется, не выказывал ни малейшего желания дать отпор врагам папы». Потому неудивительно, что кардинал Колонна быстро захватил город. «Готовый умереть, — продолжает Гвиччардини, — Климент VII, по примеру Бонифация VIII (которого точно так же пытался свергнуть в 1303 году один из членов семьи Колонна), надел митру и сел на трон понтифика». Кардиналам все же удалось уговорить папу скрыться в замке Сан-Анджело, что, несомненно, спасло ему жизнь, правда, ценой унизительного соглашения с Колонной, ибо «в замке совершенно не было провизии». Климент VII был вынужден выйти из Коньякской Лиги, направленной против Священной Римской империи, а также гарантировать кардиналу Колонне и его сообщникам полную амнистию. Климент VII оказался в положении поистине шатком; власть его ослабла, политика зашла в тупик, и он как будто впал в характерные для себя сомнения. Но в данном случае внешность оказалась обманчива: действуя скрытно и с необычной для него стремительностью, папа принял решение, которое впоследствии будет сочтено одним из самых провальных в его жизни, но тогда застало кардинала Колонну врасплох. Папа направил крупный отряд своей гвардии в имения кардинала с приказом разрушить все укрепления, сжечь дотла замок, а обитателей вышвырнуть в чистое поле. Добивая противника, папа специальным указом лишил Колонну церковного сана и всех занимаемых должностей, объявил вне закона и даже назначил премию за его голову (которая оказалась — еще одно оскорбление — до неприличия низкой, что, впрочем, объяснялось жалким состоянием папской казны). Говорят, что, услышав об этом, Колонна впал в такую ярость, что даже имени папы спокойно слышать не мог. Решив, что в Риме ему больше делать нечего, кардинал собрал остатки своего воинства и двинулся на юг, к Неаполю, где, следуя приказу Карла V, вице-король Священной Римской империи формировал вооруженные отряды, «чтобы задать папе урок, который он никогда не забудет».