Но понтификат Адриана VI длился недолго: меньше двух лет. Он умирает в сентябре 1523 года, и опять предполагают отравление, но все молчат. Это был уже шестой по счету папа, который, предположительно, умер от отравления. Джулио опять отправляется в Рим на конклав, на котором он избран новым понтификом. Он выбирает себе имя: Климент VII, понтификат остается семейным делом. Джулио вынужден остаться в Риме, во Флоренцию он отправляет вместо себя 12-летнего Ипполито. Но оба мальчика, Ипполито и Алессандро, еще несовершеннолетние, не могут управлять республикой. Этим занимается папа Климент VII через доверенных людей в совете выборных консулов, он сам же их и назначил. За Ипполито и Алессандро присматривал кардинал Сильвио Пассерини, который был их регентом и наставником. Кто из них станет новым главой республики – пока непонятно, планы Климента VII часто менялись. Сначала он задумал женить Ипполито на его двоюродной племяннице Екатерине Медичи, дочери Лоренцо. Но девочка еще слишком мала, ей было всего 4 года. Было бы идеально поженить Алессандро и Екатерину, но по документам она является его единокровной сестрой, а инцест строго запрещен и карается законом. Потом в планах Климента VII было поженить Ипполито и Екатерину, но и этот брак не состоялся.
Ипполито рос таким же милым, добрым и ласковым ребенком, как и его отец Джулиано. Когда он вырос, то превратился в красивого молодого мужчину с правильными, благородными чертами лица, темными, густыми волосами и почти черными, выразительными глазами. Так он изображен на портрете знаменитого венецианского художника Тициана Вечеллио, который находится во дворце Питти. В планах Климента VII было женить Ипполито Медичи, на этот раз на Изабелле Колонна, дочери итальянского дворянина Веспасиано Колонна. Но и этот брак не состоялся, произошла очень любопытная история.
Веспасиано Колонна был аристократического рода, представитель ветви Колонна из Палиано, граф Фонди и Чеккано. Первым браком он был женат на Беатриче Аппиано, у них родилась дочь Изабелла Колонна, будущая невеста Ипполито. После смерти жены Веспасиано женился вторым браком на Джулии Гонзага из старинного рода герцогов Мантуи. Джулии было всего 14 лет, она была на 33 года младше мужа и родилась в один год с его дочерью Изабеллой. Веспасиано Колонна было 47 лет, но он выглядел гораздо старше, и его внешность была просто уродливой: грубое, некрасивое лицо, испорченное оспой, расплывшаяся фигура и парализованные рука и нога. Но несмотря на это и к счастью Джулии Веспасиано, принимал активное участие в сражениях на стороне императора против папы Климента VII, поэтому часто отсутствовал. Джулию Гонзага описывают как одну из самых красивых женщин эпохи Возрождения наравне с Симонеттой Веспуччи, Лукрецией Борджиа и Изабеллой д’ Эсте. У нее был правильный овал лица, белая кожа с легким румянцем, большие темно-карие глаза, волнистые каштановые волосы, тонкие брови дугой и чувственные розовые губы. Ее муж казался монстром рядом со своей молоденькой женой.
У Джулии и Веспасиано не было общих детей в браке. Неизвестно даже, был ли он в состоянии выполнить свой супружеский долг, настолько он был больным и немощным. Через два года после свадьбы Веспасиано умирает, и 16-летняя Джулия остается вдовой. Муж завещал ей свое огромное состояние при условии, что она не вступит в повторный брак. В противном случае все отходило его дочери Изабелле. Еще Веспасиано Колонна написал в завещании, что если Изабелла выйдет замуж за Ипполито Медичи, племянника папы, и своим детям они дадут фамилию Колонна, она получит 30 тысяч дукатов. Две молодые девушки, мачеха и падчерица, остаются одни в огромном замке Пальяно. Это сразу привлекает внимание мужчин, которые начинают кружить вокруг замка в надежде хотя бы увидеть красавиц. Говорят, Джулию даже пытался похитить пират Хайреддин Барбаросса для гарема султана Сулеймана Великолепного. Но ей удалось сбежать из замка в одном нижнем белье, видимо, она вылезла через окно к секретному разводному мосту. Там слуга уже подготовил ей коня, на котором она проскакала верхом через лес и укрылась в другом замке своего мужа. Это событие обросло легендами, и было сложено множество поэм, посвященных побегу Джулии.