С сыновьями тоже было не все так гладко. Старший, Франциск, родился очень слабенький и крепким здоровьем не отличался. Едва его успели женить на шотландской королеве Марии Стюарт, как он заболевает и умирает в 1560 году в возрасте 16 лет. Из-за сильной простуды в левом ухе у него образовался свищ, началась гангрена, это и привело к летальному исходу. Екатерина Медичи становится королевой-регентшей при среднем сыне, 10-летнем Карле IX. То, что она сама случайно отравила сына Карла: пропитала ядом страницы книги, предназначенной Генриху Наваррскому, – это неправда, художественный вымысел Дюма. Правление Карла ознаменовалось многочисленными религиозными войнами и Варфоломеевской ночью – печально знаменитым массовым истреблением гугенотов. Но участвовала ли в этом Екатерина Медичи – неизвестно, ее вина не доказана.
Карл IX был женат на Елизавете Австрийской, дочери императора Максимилиана II Габсбурга, их единственная дочь Мария умерла в возрасте 5 лет. Кроме того, у него был внебрачный сын Шарль от любовницы Мари Туше. Карл умирает от туберкулеза в 1574 году в возрасте 24 лет, и опять Екатерина проливает реки слез. Муж, старший сын, дочь Елизавета, которая к тому времени уже умерла в Испании, теперь второй сын. Но это еще не все, на следующий год умирает ее дочь Клод в Лотарингии. Казалось, злой рок преследует Екатерину. Королем Франции тем временем становится ее третий сын, 23-летний Генрих III. Несмотря на его брак с Луизой Лотарингской, детей у них не было, у короля проявились явные гомосексуальные предпочтения. Кроме того, он был безумен: на собственную коронацию Генрих III явился переодетым женщиной, украшенный драгоценностями и покрытый густым гримом. Всем мужчинам он приказал переодеться женщинами, а женщинам – мужчинами. Можно только представить, какой эффект произвел этот маскарад на толпу людей, которые собрались на коронацию, чтобы приветствовать нового монарха Франции. Еще одним ударом для Екатерины была смерть младшего сына Эркюля Франсуа в 1584 году. Это не было отравление, как пишет Дюма. Причиной смерти опять был туберкулез.
Методы правления Генриха III были настолько ненормальными, что вызвали недовольство со стороны народа. Назревало восстание с целью свергнуть монарха и короновать на трон Франции герцога Генриха де Гиза. Когда король об этом узнал, он вызвал де Гиза в замок Блуа якобы для мирных переговоров. Герцог ничего не заподозрил и спокойно прошел в покои Генриха III, где они остались одни. Вдруг безумный монарх внезапно выхватывает кинжал и забивает Генриха де Гиза до смерти. После этого он поднимается в комнату матери и с гордостью рассказывает ей об этом, показывая окровавленный нож. Похоже, это стало последней каплей для и так уже больной Екатерины: через несколько дней, 5 января 1589 года, она скончалась в возрасте 69 лет. Всего три месяца королева не дожила до своего 70-летия. Вслед за ней, 2 августа 1589 года, умирает бездетным ее последний сын Генрих III – его заколол стилетом монах-доминиканец Жак Клеман, который попросил у него личной аудиенции. Как убил, так и был убит. На Генрихе III обрывается династия Валуа, и французский трон переходит Генриху Наваррскому из рода Бурбонов. Из всех десяти детей Екатерины Медичи только Маргарита прожила достаточно долгую жизнь: 62 года. Генрих III не дожил до 40, а остальные дети не дожили даже до 30 лет.
Екатерина Медичи похоронена в аббатстве Сен-Дени рядом с мужем, история ее жизни достойна отдельной книги, которых уже и так написано немало. Вскрытие трупа выявило ужасное общее состояние легких с гнойным нарывом в левой части. По мнению современных исследователей, возможной причиной смерти «Черной королевы» был плеврит.
Трудно оценить эту женщину с какой-то одной стороны: с плохой или с хорошей. Ей приписывают множество злодеяний и отравлений, но ничего из этого не доказано. Нельзя забывать, что практически вся ее жизнь была сплошной борьбой за выживание и защиту своих законных прав – как жены, так и королевы. Семейного счастья ей узнать не довелось, любимый муж откровенно пренебрегал своей женой и приходил в ее спальню только для продолжения рода. Он изменял ей не с молоденькими девушками, а с женщиной на 20 лет старше их обоих. Генрих II даже не старался скрыть свою связь и пренебрежение: однажды Екатерина рассказала ему, как можно прекрасно преобразить их замок Шенонсо и какой сорт винограда вырастить для виноделия. Генрих ее внимательно выслушал и на следующий день подарил этот замок Диане Пуатье. Правда, после смерти мужа Екатерина конфисковала у нее Шенонсо вместе с остальными подарками Генриха.