Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Более того, хотя раковые клетки предстают перед нами коварными врагами, невероятно изворотливыми и находящими все новые ниши, чтобы выжить, эта эволюционная гибкость обходится им недешево. Эволюция не ремесленник и не инженер, она не склонна с изяществом разрабатывать оптимальное решение для любой возникающей на ее пути проблемы. Ее действующих лиц скорее надо уподобить находчивому секретному агенту Ангусу Макгайверу, герою американского телесериала 1980-х[39]: сначала им нужно заполучить генетический материал, а затем, преодолевая препятствия, передать его кому следует, постаравшись при этом остаться в живых. Но, в отличие от нашего героя, который всегда выходил из переделок до того, как на экране появлялись финальные титры, подавляющее большинство раковых клеток в ходе таких манипуляций все-таки не выживает. Ведь большинство мутаций при нормальных обстоятельствах вредны: они или губят клетку, или серьезно подавляют ее активность. Спасти положение им удается только там, где их подвергают жесткому и селективному натиску антиракового лечения.

Те изменения, которые делают клетки резистентными к терапии, одновременно замедляют их жизнедеятельность, а это означает, что большую часть времени они не растут и не воспроизводятся столь же быстро, как другие клетки, демонстрирующие чувствительность к лекарству. Однако если более сильные клетки будут уничтожены в ходе химиотерапии или таргетного лечения, то медленно растущие, наоборот, никуда не денутся: они просто внезапно останутся одни. Поэтому недостаточно просто сосредоточиться на уничтожении тех клеток, которые кажутся процветающими, – надо также следить и за тихими клетками.

К сожалению, ученые выяснили, что семена устойчивости к таргетной терапии могут присутствовать с самого начала. Одно детальнейшее исследование случая миеломы – злокачественной опухоли, поражающей белые кровяные тельца, показало, что раковые клетки выросли там из крошечного клона, который имелся уже на самых ранних стадиях болезни. Тем не менее каким-то образом ему удалось противостоять всем методам лечения, которым врачи могли его подвергнуть, в конечном счете одолев все остальные клетки.

Другая статья 2016 года, в которой сравнивается генетический состав медуллобластом – опухолей головного мозга, взятых до и после лечения, раскрывает перед нами суровую реальность естественного отбора в действии. Обследовав более 30 пациентов, ученые обнаружили, что раковые клетки, выросшие у них после лечения, присутствовали и в исходной опухоли, но лишь на очень небольшом ее участке. Как только основной массив опухоли был уничтожен лучевой терапией, эти скромные резистентные клетки быстро взяли дело в свои руки. Во многих случаях ни один из исходных клеточных клонов, содержащих в себе то, что считается повсеместно утвердившимися драйверными мутациями, не сохранялся после лечения. Если использовать аналогию с гангстерским фильмом, то это напоминает сюжет о том, как неприметный новичок, притаившийся где-то в уголке, внезапно выходит из тени после того, как борьба больших тузов завершается их взаимным уничтожением, и сам становится криминальным авторитетом.

Есть еще одна проблема, о которой редко упоминают, но которая превратилась в своего рода «постыдную тайну» онкологической терапии: многие химиотерапевтические препараты, как и само лучевое лечение, работают, попутно повреждая ДНК и порождая еще больше мутаций, которые, в свою очередь, добавляют клеткам резистентности. Те же претензии можно предъявить и новейшим методам таргетной терапии. Исследование, опубликованное в конце 2019 года, показало, что раковые клетки кишечника, откликаясь на действие лекарств, нацеленных на устранение определенных молекулярных изменений, активируют механизмы ошибочного копирования ДНК; тем самым увеличиваются шансы на возникновение новых мутаций, которые позволяют им укрепить устойчивость к терапии.

В 2012 году ученые из Университета Вашингтона в Сент-Луисе, штат Миссури, изучили ДНК восьми пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ): все они прошли химиотерапию, но через несколько лет у каждого был диагностирован рецидив. Во всех восьми случаях были обнаружены признаки генетических изменений, которые, по всей видимости, стали результатом лечения. В своей статье, опубликованной в журнале Nature, ученые отмечали следующее: «Хотя химиотерапия необходима для того, чтобы вызвать начальную ремиссию у пациентов с ОМЛ, наши данные говорят также и о повышении вероятности того, что она способствует рецидиву, вызывая новые мутации».