Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

С тех давних дней многие исследователи по всему миру начали изучать генетическую гетерогенность всех видов опухолей, составляя каталог эволюционных изменений, происходящих в связанных между собой скоплениях клеток. Кроме того, они пытались сопоставлять обнаруженное с тем, насколько быстро рак развивался и приобретал устойчивость к терапии. Фамильные древа некоторых опухолей похожи на финиковые пальмы: на протяжении длительного времени генетических изменений почти нет, но потом наблюдается короткий и бурный всплеск эволюционной активности. Сюда относятся те виды онкологических болезней, которые можно вылечить, если только удастся найти лекарство, способное воздействовать на мутацию, скрывающуюся в «стволе» и усвоенную всеми клетками. Другие виды рака больше похожи на крепкие дубы, раскидывающие обособленные друг от друга ветви по мере того, как все новые драйверные мутации подталкивают клоны клеток к экспансии. Используя комбинацию нескольких препаратов, можно подрезать ветви дуба, но это отнюдь не столь же просто, как срубить всю финиковую пальму. Наконец, некоторые виды рака похожи на дикий кустарник с бесчисленными веточками, торчащими прямо из земли, переплетающимися где только можно – и блокирующими любые попытки успешного применения химиотерапии[38].

Как раз в то время, когда в 2012 году Чарльз Свэнтон и его команда вносили последние штрихи в статью о раке почек, к их лаборатории присоединился талантливый аспирант, которого звали Николас Макгранахэн. За невероятный срок, составивший всего несколько лет, этот молодой исследователь стал руководителем группы в Университетском колледже Лондона. По-прежнему работая в тесном сотрудничестве со Свэнтоном, Макгранахэн теперь сосредоточился на раке легкого – основной причине смерти от онкологических заболеваний в мире.

Несмотря на то что многие опухоли в легких удается обнаружить на относительно ранней стадии, когда они еще малы, их отличает стремительное и агрессивное распространение. Хирургическое вмешательство и лучевая терапия в таких случаях не всегда возможны, а химиотерапия не слишком эффективна. Несмотря на разработку таргетных препаратов, нацеленных на самые распространенные генетические изменения в легочных опухолях, резистентность практически гарантирована, а выживаемость измеряется лишь месяцами, а не годами. В рамках крупного проекта, известного как TRACERx (Tracking Cancer Evolution through treatment (Rx), Свэнтон, Макгранахэн и их коллеги составили панораму генетической мозаики для более чем 800 пациентов, взяв множество образцов на каждом этапе, включая диагностику, лечение и рецидив.

К сожалению, их выводы больше вызывают вопросов, чем дают ответов. Даже самые маленькие опухоли представляют собой миниатюрные мозаики, составленные из еще меньших клонов генетически разных клеток. Еще более запутывает дело то, что зачастую одна и та же мутация проявляется в нескольких областях опухоли сразу, создавая впечатление, что она должна быть универсальной (или клональной, если использовать научный термин), хотя в других сегментах, наполненных раковыми клетками, обнаружить ее невозможно.

Эта «иллюзия клональности», как называет ее Макгранахэн, особенно распространена при раке легкого и оказывается большой проблемой, когда дело доходит до подбора наиболее подходящей таргетной терапии для конкретного пациента. Понятно, что вы пытаетесь выбрать лекарство, которое подавляло бы плоды одной из универсальных клональных мутаций, упомянутых выше, – это позволило бы препарату одним ударом поразить все раковые клетки в организме. Однако если потом выяснится, что вы при секвенировании случайно не заметили участок клеток, не наделенных интересующей вас мутацией, то лечение рано или поздно завершится неудачей. Однако и это не все – дальше будет еще хуже.

Добавляя неразберихи, Макгранахэн поясняет, что раковые клетки в процессе своей эволюции умеют не только «подхватывать» новые мутации, но иногда и самостоятельно исправлять их. Его группа сталкивалась со значительным числом случаев, в которых все клетки опухоли на ранней стадии заболевания были носителями какой-то конкретной мутации. Тем не менее при более поздних обращениях к тем же случаям специалисты обнаруживали, что потомство этих клеток исцелялось самостоятельно. Это обстоятельство может быть существенным, если с таким восстановлением приобретается какое-то селективное преимущество – например, устойчивость к лечению. Способность раковых клеток и повреждаться, и восстанавливаться подчеркивает, до какой степени динамичны все эти эволюционные процессы.