Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

К тому моменту масштабные исследования уже выявили широчайшее генетическое разнообразие опухолей, поражающих различных людей; они указывали на то, что универсальные протоколы лечения, предлагающие всем больным одно и то же, должны уступить методам таргетной терапии, основанным на генетических особенностях конкретного пациента. Это действительно имеет смысл: ведь теперь мы знаем, что каждый случай рака – самостоятельное эволюционное событие с собственным уникальным набором случайных мутаций. Но такой подход исходил из предпосылки, согласно которой все клетки одной опухоли фактически одинаковы, поскольку несут в себе один и тот же мутационный набор, заданный генетической лотереей. Отчасти это было обусловлено ограничениями, которые накладывались методами секвенирования ДНК, используемыми в то время: для анализа тогда требовались относительно большие объемы исходного материала, извлекаемого из крупных фрагментов опухоли или из миллиардов клеток, выращенных в лаборатории, причем все это основательно перемешивалось в пробирке.

По мере того как методики становились более чувствительными, картина усложнялась. В 2006 году ученые, искавшие измененную версию драйверного ракового гена EGFR, который наделяет клетки устойчивостью к определенному таргетному лечению, обнаружили, что небольшая часть клеток опухоли в легком несет в себе мутацию резистентности еще до начала лечения. Еще через пару лет специалисты показали, что внешне идентичные лейкозные клетки, находящиеся в кровотоке, четко делятся на особые группы на основе определенных генетических маркеров.

К 2010 году ученые обнаружили, что вторичные опухоли, которые распространялись после первичного рака поджелудочной железы, были генетически связаны с популяцией-основательницей, но при этом обогатились множеством новых мутаций, подхваченных на своем метастатическом пути. Затем, в 2011-м, группа китайских специалистов выявила различия в наборе мутировавших драйверных генов, найденных в соседних срезах одной и той же большой опухоли печени. В том же году ученые из Нью-Йорка разделили мелкий кусочек опухоли молочной железы на сотню отдельных клеток и секвенировали ДНК каждой из них. Оказалось, что клеточный массив распадается на три отдельные, но связанные «родственные» группы, каждая из которых обладает собственной уникальной комбинацией генетических достоинств и недостатков.

В итоге начали вырисовываться очертания довольно тревожной картины. Получалось так, что каждая опухоль представляет собой мозаику связанных между собой, но генетически различных кластеров клеток (клонов); некоторые из них несут мутации, обусловливавшие метастазирование или резистентность. Однако, хотя все эти исследования были очень информативными, ни одно из них так и не смогло пролить свет на генетическое разнообразие, проявляющееся в конкретных опухолях, а также на то, как подобные клоны возникали или развивались.

А потом появился Иви.

Врачебная тайна не позволяет нам узнать имя или пол пациента, но Иви, пациент EV-001, распахнул окно в те задворки ракового мира, которые раньше никогда не открывались нашему взору. У больного была диагностирована большая опухоль, почти целиком охватившая одну почку и перекинувшаяся на вторую. Легкие Иви были испещрены метастазами, а в грудной клетке обосновалось еще одно, особенно крупное новообразование. Хирургическое вмешательство казалось наилучшим вариантом лечения, хотя перспектива выглядела не слишком обнадеживающей. Однако, прежде чем лечь под нож, пациент решил добровольно принять участие в клинических испытаниях, чтобы проверить, сумеет ли шестинедельный курс препарата «Афинитор» (эверолимус) сократить объемы опухолей и облегчить их удаление, а также помочь с дальнейшим лечением в случае успеха.

Пока Иви делали операцию, Свэнтон и его коллеги собрали опухоли и разделили их на части: большую и основную – на девять частей, а одну из грудной клетки – на две части. Небольшую вторичную опухоль почки было решено сохранить целиком для лучшего сравнения. Затем они потратили три года на детальнейший анализ ДНК каждого сегмента, составляя подробный каталог генетических изменений, которые удалось найти. Результаты были поразительными и сбивающими с толку: несмотря на то что все образцы были явно связаны между собой и имели ряд общих мутаций, среди них не нашлось даже двух генетически идентичных – причем и тогда, когда речь шла о клеточных скоплениях, находящихся рядом друг с другом. Более того, отдаленные и вторичные опухоли значительно отличались от первоначального рака, их породившего. На следующем этапе предстояло выяснить, как все эти кластеры клеток связаны между собой: это позволило бы восстановить тот эволюционный путь, который они прошли.