Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Конечно, это похоже на описание клеточных сверхспособностей, но само по себе наличие дополнительной копии хромосом или генов не является преимуществом, если клеткам приходится конкурировать в нормальной среде с обычными клетками, имеющими типовое число хромосом. По сути, анеуплоидия – это серьезная мутация, корректирующая активность сотен или тысяч генов единым махом. Однако, как только меняется окружающая среда, меняются и правила игры.

Пока счастливые клетки воспроизводятся в подходящей среде, анеуплоидия невыгодна. Если анеуплоидные дрожжевые клетки растут бок о бок с обычными, то нормальные соседи быстро их вытесняют. Однако, когда клетки подвергаются стрессу, будь то за счет мутаций важных генов, подобных миозину II, или неблагоприятных изменений внешней среды, выживание становится ключевой движущей силой. В нормальных обстоятельствах анеуплоидия представляется крайней мерой, но зато она быстро производит великое множество потенциальных генетических перестановок и рекомбинаций, создавая богатые запасы «топлива» на случай преодоления трудной ситуации. В подавляющем большинстве случаев совокупный итог, скорее всего, будет неутешительным: как правило, стандартным результатом любого хромосомного дисбаланса оказывается либо гибель клеток, либо прекращение деления. Однако в очень редких ситуациях из хаоса рождается кое-что полезное. В итоге можно увидеть выживание не столько сильнейших, сколько страннейших.

Такой ответ восходит к бактериям, которые при наступлении тяжелых времен активируют неустойчивый и склонный к ошибкам набор инструментов, применяемый для восстановления ДНК: тем самым они наращивают разнообразие в своем геноме, чтобы избавиться от неприятностей. И хотя точные детали нам неизвестны, похоже на то, что клетки более сложных организмов, включая человека, ослабляют контроль над качеством клеточного деления, посредством которого обычно обеспечивается корректное копирование и деление всех их хромосом. Перетасовка генетической колоды дает им надежду на выработку плана выживания.

Клетки дрожжей содержат 16 хромосом, которые могут варьировать от одной до четырех копий в анеуплоидных клетках, даже если не учитывать влияние дальнейших перестроек и мутаций. А теперь представьте, насколько больше вариаций появится, если перетасовать потенциальные 46 хромосом из генома человека в раковой клетке. Неудивительно, что подавляющее большинство человеческих опухолей являются анеуплоидными, и чем более они развиты, тем более странным оказывается их хромосомный набор. Хромосомная нестабильность, по-видимому, предстает основным свойством наиболее агрессивных и не поддающихся лечению опухолей; к сказанному можно добавить, что нестабильные раковые клетки получают или теряют хромосомы каждые пять делений, в отличие от более стабильных клеток, которые допускают такие ошибки лишь один раз из ста случаев.

Все это быстро превращается в порочный круг: подверженные стрессу клетки с большей вероятностью начинают делиться со сбоями и искажениями, которые вызывают анеуплоидию, приводящую к нарушению генной активности и разбалансировке числа хромосом, что, в свою очередь, подвергает клетки еще большему стрессу, сопровождаемому еще более частыми ошибками. Некоторые запускающие рак мутации тоже ускоряют клеточный цикл, повышая вероятность того, что процесс пройдет быстрее, минуя необходимые проверки. В настоящее время несколько исследовательских групп изучают вопрос о том, способны ли лекарства, нацеленные на те части молекулярного механизма, которые ответственны за «вращение шестеренок» клеточного цикла, замедлять описанный процесс, позволяя клеткам проверять свою работу и минимизировать сбои в хромосомах. Это интригующая идея, проработка которой может предотвратить изначальное попадание вызревающих опухолей в опасную зону нестабильности.

Еще один трюк, используемый раковыми клетками, известен как удвоение генома: в подобных случаях они дублируют весь свой геном. Это происходит, когда клетка, скопировавшая всю свою ДНК, уже готова к делению, но не может пройти через оставшиеся стадии процесса. Из-за этого проходит порой пятнадцать или двадцать лет, прежде чем рак удается наконец обнаружить. Одним махом клетка получает вдвое больше ДНК, с которой можно «поиграть», – неплохой исходный материал для эволюции. Дополнительные копии генома могут либо действовать в качестве «резервных» на тот случай, если оригиналы повредятся, – либо же, что тоже не исключено, они просто мутируют в новые злокачественные формы. Удвоенная способность к проведению генетических экспериментов служит самым коротким эволюционным путем к созданию необычных клеток. Подобная тактика, кстати, использовалась в истории сельского хозяйства: многие фрукты, овощи и зерновые культуры, перенеся естественное удвоение генома, обладают несколькими наборами ДНК, вследствие чего появляются интересные вариации, которые затем отбираются фермерами для дальнейшего разведения[41].