Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

За последние несколько лет мы весьма преуспели в чтении генов. Бесконечные цепочки нуклеотидов A, C, T, G извлекаются из высокопроизводительных секвенаторов по всему миру, раскрывая генетический состав (генотип) тысяч опухолевых и здоровых клеток. Однако сама по себе последовательность «букв», хранящаяся на серверах, не может рассказать всей истории.

Конечно, гены важны: они кодируют рецепты и инструкции по созданию всего, что есть в наших клетках и телах, находящихся под воздействием генетических вариаций и мутаций. Однако, как говорится, неважно, что у вас есть, важно то, как вы этим пользуетесь. То, как клетки и организмы выглядят, ведут себя и реагируют на окружающий мир, – их фенотип – задается плотной паутиной генетических, эпигенетических и экологических взаимодействий, активирующих (или инактивирующих) гены в нужное (или неподходящее) время и в нужном (или неподходящем) месте. Имеется еще и то, что я люблю обозначать словом «шаткость». Биология отнюдь не точный инженерный проект, она резервирует множество возможностей для случайных сбоев в загруженной и бойкой среде внутри клетки, которые могут повлиять на конечный результат.

К огорчению Мэла Гривза и прочих сторонников эволюционного подхода к раку, исследования последних нескольких десятилетий были почти целиком сосредоточены на секвенировании все большего числа генов и геномов. В настоящее время легко определить генотип вплоть до уровня отдельной клетки. Установление же фенотипа – прояснение того, как эти гены используются и что они делают, – представляет собой более сложную задачу. Впрочем, и здесь понемногу намечаются перемены. Так, один из внедряемых подходов предполагает выявление всех паттернов генной активности в отдельных клетках посредством чтения всех молекулярных сообщений, которые производятся при включении генов. Вскоре перед нами откроется возможность проделать то же самое с сотнями тысяч белков, которые присутствуют в каждой клетке.

Изучать поведение и реакции отдельной клетки еще труднее, в особенности из-за того, что многое зависит от контекста, в котором она пребывает. Обособленная клетка, помещенная в чашку Петри, вряд ли будет вести себя точно так же, как она ведет себя в клеточном сообществе живого органа, но ученые лишь начинают разрабатывать инструменты, которые позволили бы реконструировать эту микроскопическую среду во всех деталях (см. гл. 6).

Важно отметить, что эволюция влияет на фенотип, а не на генотип. Естественный отбор не смотрит на конкретную последовательность ДНК внутри клетки и не говорит: «Ага, этот ген выглядит хорошо, займемся им». Он воздействует на совокупную отдачу, генерируемую генами, – на то, как клетка себя ведет или как выживает в своей среде (приспособленность), чем, собственно, и определяется, умрет ли организм или будет жить и сможет ли передать гены следующему поколению. Несмотря на все разговоры о генетической революции, вызванной высокоскоростным и недорогим секвенированием ДНК, мы все еще бьемся над тем, чтобы раскрыть все нюансы взаимосвязи между генотипом и фенотипом. Мы знаем, насколько сложно восстановить все особенности взаимодействия миллионов вариаций человеческого генома со средой в нормальных клетках; но в мутационном хаосе рака эта задача становится во сто крат сложнее.

Возможно, мы не сумеем увязать воедино все молекулярные шаги, ведущие от генотипа до фенотипа в опухолевых клетках, но зато общее направление этого движения нам известно. Этим знанием мы обязаны «колесу смерти». Это собрание из десяти определяющих характеристик болезни, известное под более корректным названием «признаки рака», впервые было представлено на изящной круговой диаграмме, которую составили американские биологи Боб Вайнберг (см. гл. 4) и Дуглас Ханахан. «Колесо смерти» служит удобным путеводителем, фиксирующим изменение фенотипа прогрессирующей опухоли. Здесь упоминаются следующие особенности пораженной заболеванием клетки: самоподдерживающееся воспроизведение; игнорирование стоп-сигналов; стремление обмануть смерть; обновление теломер; нарушенный метаболизм; отключение иммунной системы; хромосомная нестабильность; распространение болезни по всему телу; усиленное кровоснабжение; инициация воспалительного процесса.

Масштабное секвенирование ДНК выявило удивительное множество генетических рекомбинаций и пертурбаций, которые проявляют себя в различных видах рака и здоровых тканях в разные моменты времени. Однако осмысление рака как набора видов, осваивающих ландшафт тела и в конечном счете вовлекаемых в «колесо смерти», кажется более предпочтительным, нежели сведение его к реестру мутаций и мишеней. Да, мутации важны, но конкретная специфика этих мутаций значит гораздо меньше, чем тот фенотип, который они формируют.