Результаты назначения Дмитрия главным воеводой было легко предсказать, но масштабы его поражения поразили воображение современников. 24 июня 1610 г. вблизи деревни Клушино 6-тысячное войско гетмана Жолкевского разгромило 48-тысячную русско-шведскую армию Дмитрия и Якоба Делагарди. Кроме гения Жолкевского и крылатых гусар, лучшей конницы тех времен, на стороне поляков был низкий боевой дух противника. Русские не хотели воевать за царя Василия, а Дмитрия ненавидели, как убийцу Скопина. Наёмники под шведскими знаменами были крайне недовольны тем, что им не выплатили жалованья. После гибели Скопина они ни в грош не ставили русских и не доверяли Делагарди, за два дня до сражения отправившего домой свои подарки и деньги. Жолкевский всячески переманивал наёмников на свою сторону. Поэтому, когда гусары опрокинули французских конных мушкетёров, наёмники заключили с гетманом договор о выходе из войны. Дмитрий со своим воинством всю битву сидел за тыном и помощи Делагарди не подавал. Увидев, что наёмники передались полякам, он возглавил бегство, разбросав меха и ценности, чтобы отвлечь преследователей. Бежал он столь резво, что утопил коня вместе с сапогами в болоте и добрался в Москву босой, охлюпкой, на крестьянской лошади.
Русская армия перестала существовать. Насмарку пошли труды Скопина. Царь Василий стал подобен «орлу бесперу и неимущу клева и когтей». Никто его не хотел царем, хотя открытого бунта ещё не было. Тем временем Жолкевский окружил под Царевым-Займищем войско Григория Валуева и убедил его подписать договор о возведении на российский престол королевича Владислава, сына Сигизмунда. Гетман от лица короля обещал не трогать веру и земли России и ничего не менять в стране. Вместе с Валуевым Жолкевский двинулся к Москве, посылая боярам грамоты о заключенном договоре. Не дремал и мятежный предводитель рязанских дворян, Прокопий Ляпунов; через брата Захара, бывшего в Москве, он связался с Василием Голицыным, лелеявшим надежду стать русским царем. Поражение под Клушиным ободрило и засевшего в Калуге самозванца. Его отряды повели наступление и вышли к Москве у села Коломенского.
Заговорщики решили действовать. 17 июля 1610 г. они пришли к царю во дворец. Карамзин пишет: «Захария Ляпунов, увидев Царя, сказал: "Василий Иоаннович! ты не умел Царствовать: отдай же венец и скипетр". Шуйский ответствовал: "как смеешь!"... и вынул нож из-за пояса. Наглый Ляпунов, великан ростом, силы необычайной, грозил ему своею тяжкою рукою». Товарищи по мятежу удержали неистового Захара. Все пошли на Красную площадь. Там Ляпунов и Фёдор Хомутов о своими советники, завопиша на Лобном месте, чтоб отставить царя Василья». Насильно захватив патриарха Гермогена, возбужденная толпа двинулась к Серпуховским воротам, где собралось множество народу; были там и бояре. Вновь кричали против царя Василия. Патриарх возражал, но его не слушали. Бояре недолго стояли за царя, порешили Василия с царства свести. В Кремль поехал свояк Шуйского, Иван Воротынский. Придя к царю, он объявил, что земля бьет челом, чтобы тот ради прекращения междоусобной брани оставил царство. Василий противился, но его схватили и вместе с женой отвезли на старый двор Шуйских. Царствовал он 4 года и 3 месяца.
Шуйский ещё пытался перетянуть на свою сторону стрельцов и посылал им деньги. Патриарх также требовал, чтобы царь вернулся во дворец. Но зачинщики их упредили. 19 июля, взяв с собой монахов из Чудова монастыря, они явились к Василию и объявили, что для успокоения народа тот должен постричься. Шуйский наотрез отказался. Тогда пострижение совершили насильно. Старика держали во время обряда за руки, а князь Василий Тюфякин произносил за него монашеские обеты. После пострижения ««инока Варлаама» в крытой телеге отвезли в Чудов монастырь. Постригли и его жену, а братьев посадили под стражу. Пострижение Шуйского, как насильственное, не могло иметь силы, и патриарх Гермоген признал его незаконным. Сам Василий твердил, что клобук к голове не гвоздями прибит.
По приказу патриарха в церквах продолжали молиться за здравие царя Василия.