Наступил новый этап внешнеполитической борьбы, когда с середины XVI до середины XVII в., от Тридентского собора до Вестфальского мира, на первый план выступил конфессиональный фактор, — борьба протестантизма против перешедшего в контрнаступление католичества.
Угроза духовным и материальным приобретениям Реформации выглядела тем более опасной, что страны, принявшие протестантизм, на первых порах были гораздо слабее оставшихся верными «папизму». Между тем ударной силой католицизма сразу же стала Испания, утвердившая свое политическое преобладание в Западной Европе после Като-Камбрезийского мира 1559 г. и тесно связанная династическими узами с империей австрийских Габсбургов. Контрреформация давала удобное обоснование гегемонистским устремлениям Габсбургов. Чувство общей опасности породило настроения конфессиональной солидарности во всех протестантских странах.
При неблагоприятном для протестантизма исходном соотношении сил неудивительно, что он испытал ряд поражений и утратил многие уже завоеванные им позиции, особенно в Центральной и Восточной Европе. Однако попытки вернуть в лоно католичества самые передовые в экономическом отношении страны, Северные Нидерланды и Англию, провалились. К тому же противники Габсбургов из числа католических государств, прежде всего Франция, вынуждены были искать себе союзников среди протестантских стран, что вело к образованию коалиций на политической основе и объективно подготавливало секуляризацию европейской политики.
На рубеже XV–XVI вв. Великие географические открытия привели к небывалому расширению европейской политики. Отныне к различным противоречиям между европейскими странами добавилось соперничество за колонии. Однако до второй половины XVI в. эта борьба редко приводила к острым столкновениям — слишком велика была добыча, доставшаяся на долю каждой из двух ведущих колониальных держав, Испании и Португалии, в то время как Англия, Франция и другие страны еще запаздывали со своим выходом на арену колониальных предприятий.
Испанская колониальная империя стала одной из опор политической гегемонии Испании в Европе. В первые годы XVI в. обозначается еще одно направление колониальной экспансии Испании — североафриканское. Помимо непосредственной заинтересованности каталонского купечества в контроле над североафриканской и транссахарской торговлей, эта политика диктовалась и широкими стратегическими соображениями: овладев Триполи, испанцы оказались у ворот Египта в то самое время, когда португальская блокада на Индийском океане ослабила султанат. В Алжире испанцы столкнулись с противодействием и в 1516 г. были разбиты. Именно в это время стратегическая обстановка в Средиземноморье резко изменилась. Османский султан Селим I (1512–1520), разгромив 24 августа 1516 г. близ Халеба (Алеппо) войска египетского султаната, вступил в январе 1517 г. в Каир. Сирия, Палестина и Египет вошли в состав Османской державы. В 1520 г. был признан сюзеренитет турецкого султана над Алжиром. Отныне испанские интересы в Северной Африке пришли в столкновение с османскими, и история этой борьбы тесно переплелась с историей всей европейской политики, в частности с Итальянскими войнами.
К концу XV в. политическая ситуация в Западной Европе изменилась благодаря укреплению монархий и внутренней консолидации во Франции, Испании и Англии, где были заложены основы современных национальных государств, тогда как Германия и Италия оставались разделенными.
Франция, богатая хозяйственными ресурсами, превосходившая соседей численностью населения, обладавшая компактной территорией и опытной армией, была готова к ведению активной внешней политики, к борьбе за гегемонию в Западной Европе. Одновременно выступает на сцену и ее главный противник. Династическая уния Кастилии и Арагона (1479) стала основой объединения Испании. Однако в отличие от Франции, всегда знавшей лишь одного короля, Испания объединяла Кастилию и Арагонскую корону, каждая из них имела свои интересы в сфере внешней политики; хотя и разнонаправленные, они не были взаимно противоречащими, напротив, союз усиливал каждую из сторон.
Интересы Франции и Испании резко сталкивались в Италии, где обе страны имели династические притязания на Неаполитанское королевство, а также в Наварре. Возможность династического союза между Испанией и Габсбургами представляла опасность для Франции. Но именно это произошло в 1496–1497 гг., когда были заключены испано-габсбургские браки. Отныне почти везде Францию окружали владения Габсбургов и их союзников. Франко-габсбургская борьба стала главным содержанием внешнеполитической истории Западной Европы вплоть до заключения в 1559 г. мира в Като-Камбрези.