Война 1499–1504 гг. началась с борьбы за Милан. В октябре 1499 г. французы взяли город, Людовик XII провозгласил себя миланским герцогом. В феврале 1500 г. герцогу Лодовико Моро удалось было с помощью швейцарских отрядов отбить свою столицу, но в апреле он был окончательно разбит, взят в плен и увезен во Францию. Настала очередь Неаполя. В ноябре 1500 г. был заключен франко-испанский договор, в 1501 г. союзники вторглись в Неаполитанское королевство и покончили с его самостоятельностью. Однако вместо его предполагавшегося раздела начались столкновения между французами и испанцами. В 1502–1504 гг. испанцы вытеснили французов из Неаполитанского королевства. Общим итогом войны 1499–1504 гг. стало падение сразу двух крупных итальянских государств: Франция оккупировала Милан, Испания — Неаполь.
Овладев Миланом и Генуей, Франция взяла курс на сближение с императором, стремясь получить от него инвеституру на Милан и выиграть время для укрепления на захваченных землях. По договору 1504 г. Людовик XII получил от Максимилиана I инвеституру на Милан.
К этому времени успехи Венеции, расширявшей свои владения во всех направлениях, восстановили против нее соседей. В начале 1508 г. разразилась война Венеции с империей, а в декабре 1508 г. франко-имперским договором в Камбре была создана антивенецианская коалиция, куда затем вошли Испания, папа римский, Феррара и Мантуя. В 1509 г. начались военные действия: Франция заняла Восточную Ломбардию с Бергамо и Брешией, а имперские войска — почти всю область Венето. Однако поддержка населения Террафермы и разногласия среди противников спасли республику. В 1510 г. с Венецией сепаратно примирились папа, получивший ее владения в Романье, в том числе Равенну, и Испания, приобретя порты в Апулии. Затем папа сразу же начал войну против Феррары, которая оставалась верной Лиге; в 1511 г. в папские владения вторглись французы. В октябре 1511 г. был заключен договор об антифранцузском военном союзе между Венецией, папой и Испанией — Священная лига; вскоре к нему присоединилась Англия. Инициатором создания новой коалиции был воинственный папа Юлий II (1503–1513), требовавший изгнать из Италии «варваров» (по иронии судьбы основную военную силу Священной лиги составляли иноземные войска — испанцы и швейцарцы). Сначала военные действия разворачивались удачно для французов, но затем Франция потеряла Милан (там была восстановлена династия Сфорца), а в сентябре 1512 г. благодаря успехам Лиги пала занимавшая профранцузскую позицию Флорентийская республика, и в город вернулись прежние правители — Медичи. Теперь Флоренция оказалась под фактическим протекторатом папы, особенно после того как умершего Юлия II в марте 1513 г. под именем Льва X сменил Джованни Медичи, сын Лоренцо Великолепного. В 1512 г. испанцы завоевали Наварру, и Фердинанд V принял титул наваррского короля. Добившись своих целей, Испания заключила в 1513 г. перемирие с Францией и больше не участвовала в военных действиях, а Венеция даже вступила в союз с французами. В декабре 1512 г. к победоносной Священной лиге примкнул бывший французский союзник император Максимилиан I.
Положение снова изменилось, когда Франция, примирившаяся в 1514 г. с Англией, уже при новом короле Франциске I (1515–1547) двинула свои войска в Ломбардию. Разбив 13–14 сентября 1515 г. при Мариньяно дотоле слывших непобедимыми швейцарцев, Франциск I вновь овладел Миланским герцогством; папа Лев X был вынужден признать этот факт и вернуть захваченные его предшественником в 1512 г. миланские земли. В ноябре 1516 г. последовал «вечный мир» Франции с Швейцарской конфедерацией, после чего Швейцария как государство в Итальянские войны уже не вмешивалась, а в марте 1517 г. Камбрейский договор между Францией, Испанией и Империей привел к общему умиротворению на основе взаимной гарантии фактических границ. Последствия оккупации венецианских земель Камбрейской лигой были полностью ликвидированы. Таким образом, полная драматических событий война 1508–1517 гг. не привела в Италии к крупным переменам.
В июне 1519 г., после смерти Максимилиана I, императором Священной Римской империи был избран его внук, испанский король Карл. Создание империи Карла V в корне изменило и характер борьбы в Италии. Отныне Франции противостояла вся мощь объединенных сил Империи и Испании; враги — Франциск I и Карл V — стоят лицом к лицу, итальянским властителям приходится выбирать одного из двух патронов. Противоречия между итальянскими государствами перестают быть причинами крупных военных конфликтов. Политическая ситуация в Италии сильно упростилась.
Первая франко-габсбургская война (1521–1526), главным образом за обладание Миланом, шла с переменным успехом. 25 февраля 1525 г. наступила неожиданная развязка: французы были разбиты при Павии, король попал в плен. В январе 1526 г. в плену в Мадриде ему пришлось подписать мирный договор на очень тяжелых условиях: помимо полного отказа от притязаний в Италии Франция обязывалась отдать Карлу V Бургундию. После этого король был отпущен на родину.