Авторитет Филиппа II как защитника католической веры усилила его роль в борьбе с Османской империей. Укрепив свои позиции в Италии, испанский король в союзе с другими католическими государствами смог развернуть энергичную борьбу против Турции на Средиземном море. Борьба эта была очень нелегкой. В 50-е годы XVI в. турецкое наступление на североафриканском берегу успешно продолжалось: в 1551 г. турки, выбив мальтийских рыцарей, овладели Триполи в Ливии, ряд побед над испанцами был одержан в Алжире и Тунисе. В 1560 г. союзный испанско-венецианский флот был разбит у острова Джерба близ тунисского берега. Но затем турок постигли неудачи: в 1563 г. испанцам удалось отстоять Оран, в 1565 г. они помогли мальтийским рыцарям защитить Мальту. Самым крупным военным конфликтом на Средиземном море во второй половине XVI в. была турецко-венецианская война 1570–1573 гг. за обладание Кипром, вызвавшая к жизни антитурецкую Святую лигу, участниками которой стали Венеция, Испания, папа римский, Генуя и Савойя. В ходе войны 7 октября 1571 г. союзный флот Испании и Венеции одержал победу над турками в битве при Лепанто. Эта победа лишила османский флот ореола непобедимости и имела большое моральное значение, хотя и не оказала большого влияния на исход войны. Завоеванный турками Кипр остался за ними, и Венеции пришлось признать это мирным договором 1573 г.
Вскоре был решен давний испанско-турецкий спор за контроле над Тунисом — страной, которая отделяла основную территорию Османской империи от подвластного ей Алжира. В 1574 г. турки овладели Тунисом. Этот их успех оказался последним: между Турцией и Испанией установилось перемирие, а затем Османская империя была надолго отвлечена войной с Ираном. Расширение Османской империи в Средиземноморье отныне осуществлялось только за счет островных владений слабеющей Венеции. Крупнейшей победой Филиппа II стало присоединение Португалии (1580 г.). Так под властью монарха оказались объединены две огромные колониальные державы.
После вступления в 1558 г. на трон Елизаветы I Тюдор Англия бесповоротно перешла в ряды протестантских держав, что повлияло на выбор нового длительного курса внешней политики государства. С середины XVI в. деловые круги Англии начинают всерьез интересоваться поисками новых путей в Индию и трансокеанскими торгово-колониальными предприятиями. Но наиболее выгодной формой колониальной активности был подрыв монополии Испанской короны на торговлю с колониями в Америке. С 60-х годов XVI в. Англия становится главным врагом испано-португальской колониальной монополии.
Нидерландская революция оказала значительное влияние на развитие международных отношений. События в Нидерландах затрагивали интересы Англии, их соседа и важнейшего торгового партнера. Религиозные преследования нидерландских сторонников Реформации привели к тому, что протестантская Англия превратилась в крупнейший центр эмиграции из Нидерландов — сначала торгово-ремесленной, а затем, после репрессий герцога Альбы, и политической. Однако, даже помогая гёзам, Елизавета I ни в коем случае не хотела допустить открытой войны с Испанией, сознавая, что для этого Англия еще недостаточно сильна. Вильгельм Оранский, предпринимавший в конце 60-х годов XVI в. безуспешные вторжения в Нидерланды, рассчитывал на помощь французских гугенотов. После того как в апреле 1572 г. гёзы заняли почти всю территорию Голландии и Зеландии, Англия и Франция активизировали свою политику. Оказывая помощь восставшим, они стремились взять под свой контроль нидерландские земли.
Тем временем отношения между Англией и Испанией обострялись. В 1578 г. английский корсар Фрэнсис Дрейк захватил у перуанского побережья испанский галеон с грузом сокровищ. Несмотря на протесты испанского посла, привезенные Дрейком богатства поступили в королевскую казну. Испанский двор, ведя антианглийскую политику, поддерживал тайные сношения с содержавшейся в заточении в Англии бывшей королевой Шотландии ревностной католичкой Марией Стюарт, основной претенденткой на английский трон после смерти Елизаветы I. Еще в середине 70-х годов XVI в. Филипп II одобрил в целом план вторжения в Англию, чтобы свергнуть Елизавету и возвести на престол Марию. В январе 1584 г. из Англии был выслан замешанный в одном из заговоров против Елизаветы испанский посол. В мае 1585 г. испанское правительство распорядилось захватить все находившиеся в испанских портах английские корабли; разрыв дипломатических отношений стал фактом.