Война завершилась миром 1494 г., по которому в состав Российского государства вошли занятые во время военных действий часть Смоленщины (Вяземское княжество) и так называемые «верховские княжества» в бассейне верхней Оки и Угры, находившиеся ранее под литовским протекторатом. Еще большую неудачу Великое княжество Литовское понесло в войне, начавшейся в 1500 г., когда к Российскому государству отошли Северская земля с Черниговом, Новгородом-Северским и Путивлем, Брянск и ряд волостей Мстиславского княжества (на Смоленщине). Принципиальное значение имело то обстоятельство, что война завершилась в 1503 г. не «миром», а только «перемирием»: русские дипломаты официально заявили, что заключение мира невозможно, пока украинские и белорусские земли находятся под властью Ягеллонов. С этого момента напряженное состояние отношений между двумя главными восточноевропейскими державами стало постоянным. Учитывая положение дел на востоке, польские Ягеллоны отказались от открытого соперничества с Габсбургами в Центральной Европе и ограничились скрытым противодействием их политике. Австрийские Габсбурги предпринимали попытки сближения с Россией, когда стремились добиться от Ягеллонов тех или иных уступок.
В своих интересах этот конфликт стремилась использовать и Османская империя, которая после 50-70-х годов XV в., полностью овладев Балканами, стала великой державой не только в Азии, но и в Европе. С 20-х годов XVI в. главным объектом турецкой экспансии стало Венгерское королевство. В 1521 г. пал Белград — главный опорный пункт на южной границе королевства, в 1526 г. чешско-венгерское войско было разбито в битве при Мохаче, когда погиб и сам король Людовик (Лайош) II. В 1541 г. османы овладели столицей королевства Будой, положив начало созданию Будайского эялета, постепенно охватившего территорию Тисо-Дунайского междуречья. На юго-восточных территориях Венгерского королевства образовалось Трансильванское княжество.
Османы располагали большими ресурсами, чем Габсбурги, и в военных действиях 50-70-х годов XVI в. перевес был на их стороне. Габсбурги пытались использовать для борьбы с турками помощь Священной Римской империи. Однако для ее получения требовалось согласие «имперских чинов», а этому явно препятствовала политика Габсбургов по укреплению императорской власти и реставрации католицизма.
С 1526 по 1568 г., когда мир в Эдирне на время положил конец длительной полосе войн в Среднем Подунавье, позиции османов в этом регионе усилились, укрепилось господство Порты и над ее балканскими провинциями, и над христианскими вассальными княжествами — Молдавией и Валахией. В конце XV — начале XVI в. их правители имели некоторые возможности для самостоятельной внешней политики. Однако с распадом Венгерского королевства и с отказом Польши от активной политики на Балканах эти княжества все более зависели от османов. Возросла дань, усилилось вмешательство султана во внутренние дела княжеств, господарей для них стали присылать из Стамбула. Дунайские княжества официально лишились права вести внешнюю политику.
В Восточной Европе две крупные державы — Великое княжество Литовское и Российское государство — к началу 80-х годов XV в. соседствовали с ханствами, возникшими после распада Золотой Орды. Об изменении соотношения сил в регионе в пользу Российского государства свидетельствует установление в конце 80-х годов XV в. русского протектората над Казанью. Враждебные друг другу татарские ханства искали поддержки у восточноевропейских держав. С середины 70-х годов XV в. на положение в регионе сильное влияние оказывала Османская империя, завоевавшая итальянские колонии в Северном Причерноморье и установившая протекторат над Крымским ханством (1475). При поддержке османов это довольно слабое государство к концу XV в. превратилось в грозную военную силу. Благодаря помощи османов, а также военно-политическому сотрудничеству с Российским государством длительная борьба Крыма и Большой Орды завершилась к 1502 г. полным разгромом последней. С этого времени внешняя политика Крымского ханства заметно меняется. Набеги крымских татар стали все более обращаться против Российского государства.
Набеги казанских и крымских татар сопровождались опустошением земель и пленением населения. Наиболее крупным был поход крымского хана Сахиб-Гирея на Москву в 1541 г., в котором вместе с крымцами участвовали отряды ногайцев и астраханских татар, а также османы. В эти годы борьба с татарскими ханствами стала самой важной задачей русской внешней политики. К середине XVI в. ее главной целью стало завоевание Казанского ханства, которое граничило с Россией.