1552 год был удачным для Франции. Генрих II воспользовался начавшейся в Германии войной, чтобы захватить в Лотарингии имперские города Мец, Туль и Верден («три епископства»). После того как Карл V, едва не взятый в плен протестантами, был вынужден отвести войска из-под Пармы в Германию, французы нанесли новый удар в Италии. В результате организованного при французском содействии заговора и народного восстания в Сиене 27–28 июля 1552 г. из города был изгнан испанский гарнизон. Франция оказала военную помощь восставшим, и очень скоро Сиенская республика с ее важными портами на Тирренском море оказалась под фактическим французским протекторатом. В конце года император, заключив соглашение с протестантами, попытался вернуть Мец, но потерпел неудачу и в декабре 1552 г. был вынужден снять осаду.
В феврале 1556 г. в Воселле было заключено общее перемирие. Однако рассчитанное на пять лет перемирие не продлилось и года. В роли возмутителя спокойствия на этот раз выступил папа Павел IV (1555–1559). Происходя из знатного неаполитанского рода Караффа, он ненавидел властвовавших над Неаполем испанцев. Его избрание оживило надежды французских политиков на завоевание Неаполя. Заключив тайный военный союз с Францией, Павел IV в своем стремлении развязать войну вел себя крайне вызывающе по отношению к Испании. В сентябре 1556 г. испанская армия под командованием герцога Альбы вторглась в Папское государство, и папе пришлось заключить перемирие. Чтобы не потерять союзника, Генрих II возобновил войну в январе 1557 г. В июне 1557 г. войну Франции объявила Англия. Английская королева Мария Тюдор (1553–1558), еще в 1554 г. ставшая супругой испанского наследного принца Филиппа, теперь короля Филиппа II, проводила в своей стране политику Контрреформации и считала долгом поддерживать Испанию. 10 августа 1557 г. в битве при Сен-Кантене была разбита французская армия и взят в плен ее полководец, первый министр коннетабль Монморанси. Несмотря на победу Гиза над англичанами и взятие Кале (январь 1558 г.), перевес оставался на стороне испанцев.
Мир между Францией, с одной стороны, Испанией и Англией — с другой, был заключен в Като-Камбрези 2–3 апреля 1559 г. Франции пришлось отказаться от всех итальянских завоеваний (кроме маркизата Салуццо, утраченного ею впоследствии). Савойя и Пьемонт были возвращены савойскому герцогу Эммануилу Филиберту, победителю при Сен-Кантене. Генуя вновь вступила во владение Корсикой. Республика Монтальчино была отдана флорентийскому герцогу, которому еще в 1557 г. Испания уступила права на территорию уничтоженной Сиенской республики, сохранив за собой, однако, ее главные порты (Presidi). Англии пришлось расплачиваться за чуждую ее интересам политику, уступив Франции Кале. Занятые в 1552 г. французами Мец, Туль и Верден остались за Францией де-факто, без юридического обоснования.
Итальянские войны окончились. На Апеннинском полуострове и во всем Западном Средиземноморье прочно утвердилась гегемония Испании. Като-Камбрезийский мир 1559 г. открыл новый этап в истории международных отношений в Западной Европе. Испания, усилившаяся после раздела империи Карла V между его сыном Филиппом II и братом Фердинандом I (Филиппу достались не только все земли испанской короны, но и имперские владения — Нидерланды, Милан, Франш-Конте), завладела теперь обоими «полюсами богатства» Европы — Нидерландами и Италией. Франция, напротив, вступила в эпоху гражданских войн, возможности ее внешнеполитической активности были ограничены.
С середины XVI в. во внешней политике резко возрастает значение конфессионального фактора. Тридентский собор в 1563 г. провозгласил программу Контрреформации. Защита католической веры стала ведущим принципом внешней политики Испании и духовным обоснованием ее гегемонии. Но и протестантские властители активно приходили на помощь иноземным единоверцам; большой резерв наемников для протестантских армий давала отдыхавшая от религиозных войн Германия. Роль конфессиональной солидарности в оформлении внешнеполитических союзов делается тем заметнее, что главными противниками Испании становятся протестантская Англия, а затем и освободившаяся от власти Испании кальвинистская Республика Соединенных провинций.