С конца XV в. стала заметно расти активность русского, литовского и белорусского купечества, однако прибалтийские порты для них были закрыты, как и дальнейший путь «за море» и возможность заключать сделки на месте с западноевропейскими купцами и прямо у них покупать их товары. Политику ливонских городов поддерживал откровенно враждебный по отношению к России Ливонский орден, на территории которого находились основные порты Восточной Прибалтики. Это привело к войне Российского государства с Ливонским орденом. Довольно скоро обнаружилась неспособность разных частей этого государственного объединения к согласованным действиям. Критическое положение Ордена усугублялось восстаниями местного населения — латышей и эстов. 11 мая 1558 г. русские войска заняли Нарву, на несколько десятилетий ставшую первым русским портом на Балтике. Не желая перехода Ливонии под власть России, правители Ордена нашли выход, передав его под протекторат польского короля и великого князя Литовского Сигизмунда II. После разгрома главных сил Ордена русскими войсками в битве под Эргеме (1560) его верхушка объявила о роспуске Ордена (1561), его земли должны были стать совместным владением Великого княжества Литовского и Польши, хотя последняя в соглашении не участвовала. Еще до этого события Дания заняла в 1559 г. острова Хиума и Сааремаа и выступила с притязаниями на некоторые земли Ордена, лежавшие на материке, а в 1561 г. Таллин перешел под власть шведского короля Эрика XIV. Владения Ордена фактически поделили четыре государства. Война России с Ливонским орденом превратилась в крупный международный конфликт, в который оказались втянуты государства Северной, Центральной и Восточной Европы.
Русскому правительству в этой войне удалось разъединить действия противников и, заключив мирные соглашения с Данией и Швецией, сосредоточить силы на войне с Сигизмундом II. В 1563 г. русские войска заняли Полоцк, сделав шаг по пути к воссоединению белорусских земель и одновременно нанеся удар по позициям Великого княжества Литовского — путь в Балтийское море по Западной Двине был перерезан. Литовские магнаты обратились за помощью к Польше. Русская политика объединения всех восточнославянских земель в одном государстве затрагивала ее интересы, ведь под властью Польши с XIV в. находилась значительная часть украинских земель. По Люблинской унии 1569 г. Польша и Великое княжество Литовское объединились в единое государство — Речь Посполитую, где при формальном равноправии сторон ведущая роль принадлежала Польше. Великое княжество Литовское утратило украинские земли, которые вошли в состав Польского королевства, ставшего соседом Российского государства.
Непрочными оказались и мирные отношения со Швецией. Овладев Таллином, та намеревалась и далее использовать свои преимущества на торговом пути, ведущем из России на Запад. С конца 60-х годов XVI в. шведское правительство начало блокаду Нарвы, а затем пошло на фактическое сотрудничество с Речью Посполитой. К концу 70-х годов XVI в. противоречия между Польско-Литовским государством и Швецией в Прибалтике отступили перед общей заинтересованностью в ослаблении России. В противовес русская дипломатия пыталась сблизиться с Данией, которая, однако, на это не пошла.
Наличие серьезной опасности со стороны османов и Крымского ханства заставляло русское правительство постоянно держать на юге значительные силы, что влияло на ход войны в Ливонии. Швеции такая опасность не угрожала, а традиционные мирные отношения Речи Посполитой с Османской империей были упрочены выбором на польский трон в 1576 г. вассала султана трансильванского воеводы Стефана Батория.
Воздействие всех этих факторов предопределяло неудачный для России исход Ливонской войны. Развязка была лишь отсрочена пресечением со смертью польского короля Сигизмунда II династии Ягеллонов (1572). До 1576 г. в Речи Посполитой было «бескоролевье», во время которого она не проявляла внешнеполитической активности, а Иван IV оказался одним из претендентов на опустевший польский трон. Поддержка его кандидатуры частью польской шляхты имела серьезные основания, но русский претендент не получил достаточного числа голосов поддержки. Новый польский король Стефан Баторий возобновил в 1578 г. войну в неблагоприятной для России международной ситуации.