После походов русских войск на Казань в 1547–1550 гг. от ханства отделилась и перешла в русское подданство так называемая «горная сторона» Волги, заселенная чувашами. В самой Казани возобладала военная группировка, получившая поддержку враждебных России ногайских мурз. Здесь русские войска столкнулись с упорным сопротивлением.
После взятия Казани в октябре 1552 г. война продолжалась до конца 50-х годов XVI в. Под русский протекторат попало, а в 1556 г. было присоединено к России лежавшее в низовьях Волги Астраханское ханство. Перешла на русскую сторону и оказалась в вассальной зависимости от нее и Ногайская орда. Начались сношения русского правительства с адыгейскими и кабардинскими князьями, искавшими в Москве защиту от крымского хана и султана. Все это означало резкое усиление русского влияния в регионе за счет ослабления там позиций османов. Турки попытались взять реванш, совершив в 1569 г. поход на Астрахань, закончившийся провалом, а в 1571–1572 гг. организовали вторжения крымских татар в российские земли и сами приняли в них участие. В 1571 г. крымский хан добился успехов, дойдя до Москвы, однако в 1572 г. его войска потерпели поражение при Молодях.
Тем не менее в 70-80-е годы XVI в. Османская империя находилась на вершине внешнеполитических успехов. В конце 70-х началась новая война с Ираном. Постепенно турецкие войска утвердили протекторат над грузинскими царствами, овладели Курдистаном, Арменией и Ширваном. Появление турок в Ширване создавало угрозу русскому Поволжью. Однако попытки русского правительства создать в 80-е годы новую коалицию против турок не нашли поддержки ни в Иране, ни в Великом княжестве Литовском. Зато события 1569–1572 гг. послужили толчком для реорганизации российской сторожевой службы и для создания вдоль южного берега Оки Засечной черты — системы укреплений и лесных завалов длиной 500 км.
Колонизация земель Юга, запустевших от нашествия Золотой Орды, а затем от набегов крымцев, развивалась и в России, и особенно на юге Украины. Немалая часть беглых крестьян здесь вливалась в ряды вольного казачества. Примерно с середины XVI в. возникали казацкие поселения на Дону и в Запорожье, на границе османских владений в Восточной Европе. Казаки постоянно вели «малую войну» с крымскими улусами и гарнизонами турецких крепостей в Причерноморье. Размах их действий постепенно возрастал, выходя за рамки локальных конфликтов.
Хотя к началу 70-х годов XVI в. Османская держава, казалось, находилась на вершине могущества, на самом деле она уже вступила в полосу затяжного внутреннего кризиса. Великий везир Синан-паша, правивший делами при неспособном султане Мураде III, искал выход в новой войне, на этот раз с Габсбургами (1593–1606). Однако уже в ее начале выяснилась ошибочность этих расчетов. Армия Рудольфа II действовала успешно, на сторону Габсбургов перешли Дунайские княжества и Трансильвания. Войска валашского господаря Михая Храброго нанесли серьезное поражение османам, перенеся военные действия на земли к югу от Дуная. Однако Габсбурги не сумели воспользоваться ситуацией. Они традиционно полагались прежде всего на свою наемную армию. Дунайские княжества и Трансильванию Габсбурги рассматривали не как союзников в совместной борьбе, а как объект экспансии — и политической, и религиозной (насаждение католицизма на землях с православным и протестантским населением). Показательна судьба Михая Храброго: в 1601 г. он был убит по приказу австрийского командующего.
Мир 1606 г. восстанавливал статус-кво, однако Габсбурги освобождались от обязательства платить дань туркам. Впервые в истории османско-габсбургской борьбы было заключено соглашение, содержавшее серьезные уступки османов. Период их постоянной экспансии в Европе закончился. Символично, что по мирному договору Рудольф II был признан «Римским императором», а не «венским королем»: ранее титул «кайсар-и-Рум» входил лишь в титулатуру султана.
В сферу международных отношений, затрагивавших интересы стран Центральной и Восточной Европы, с конца XV в. были вовлечены в большей мере, чем прежде, и государства Северной Европы. Их повышенное внимание к политическому положению на Балтике вызывалось тем, что с середины XV в. стало очевидным ослабление орденских государств.
После Тринадцатилетней войны Польши с Тевтонским орденом (1454–1466) значительная часть его территории снова вошла в состав Польского королевства. Орден сохранил за собой восточную часть своих прежних владений как вассал польского короля. С начала XVI в. гроссмейстеры Ордена, избиравшиеся из виднейших немецких княжеских династий, при поддержке немецких князей и Империи пытались освободиться от зависимости и вернуть утраченные земли. Гроссмейстеру Альбрехту Гогенцоллерну удалось превратить Орден в светское протестантское княжество — герцогство Прусское, по договору 1525 г. признанное леном польского короля. Польша получила довольно широкие возможности для вмешательства во внутреннюю жизнь княжества, была создана основа для инкорпорации Пруссии в состав Польского королевства.