К концу XV в. в руках османов оказался весь малоазиатский участок важнейших караванных торговых путей, по которым издревле шли азиатские товары в Европу. Сбор таможенных пошлин с караванной торговли традиционно считался азиатскими властями наиболее важной статьей государственных доходов, а потому контроль над торговыми путями во многом определял союзников и противников в политической борьбе. Османы, включившись в посредническую торговлю шелком и пряностями и всячески поощряя ее, не внесли в нее каких-либо новшеств. Возможности же караванной торговли были ограничены, поэтому ей было трудно выдержать конкуренцию с морскими перевозками пряностей, организованными португальцами. Однако при все возраставших европейских потребностях в восточных товарах караванная торговля еще долго сосуществовала с морской, а доходы от нее, получаемые османскими властями, на протяжении всего XVI в. продолжали расти, правда, менялись контрагенты этой торговли. Внутри страны более активно стали действовать представители народов, населявших Османскую империю (армяне, евреи, греки, турки, арабы), сменились и внешние партнеры, экспортировавшие товары в Европу (сузилась сфера деятельности венецианцев, активизировались флорентийцы и генуэзцы, а затем и их деятельности османами были поставлены определенные препоны). Сама направленность европейской торговли сдвинулась на северо-восток, что было вызвано соперничеством Венеции и Португалии в Западной Европе.
Поворот торговли делал для османов более значимыми связи с Восточной Европой, и в частности с Россией, установление межгосударственных отношений с которой датируется 1492 г., а позже начинаются довольно регулярные посольские сношения. Большее значение стало придаваться также торговым путям, которые шли через Молдавию на Львов и дальше на север и северо-восток. Не случайно османы, хотя и оставили внутреннюю самостоятельность Молдавии, Валахии и Крымскому ханству, сохраняя их на положении вассальных территорий, взяли под свое непосредственное управление важнейшие в стратегическом и торговом отношении пункты — Кафу (1475), Килию и Аккерман (1484). Те же интересы транзитной для Османской империи азиатско-европейской торговли подталкивали османов к борьбе за Восточное Средиземноморье, захвату Родоса (1522), Кипра (1571), к многочисленным войнам с Венецией.
В еще большей степени те же интересы заставляли османские власти быть очень внимательными к положению в Анатолии, которая и в начале XVI в. (т. е. после разгрома антиосмански настроенных бейликов) была охвачена многочисленными восстаниями. Идеологически они были связаны с распространенным здесь шиизмом, а также происками сложившегося к этому времени в Иране государства Сефевидов. В создании этого нового государства активное участие принимала знать тюркских кочевых племен, в том числе пришедших под власть сефевидского шаха Исмаила из османских владений. Как уже отмечалось, в Османской империи, строившей свою общественную и государственную структуру на земледельческой хозяйственной основе, кочевые племена отстранялись от имперских структур и ставились в жесткие рамки формируемых в стране налоговых и управленческих систем. Шиизм Исмаила здесь становился знаменем политических и социальных движений, враждебных османским суннитским правителям. Под шиитские (кызылбашские, как их называли в Анатолии) знамена становились не только кочевники, но и крестьяне, и потомки знати анатолийских бейликов, утратившей власть после османских завоеваний.
Внук Мехмеда II Селим I, придя к власти в 1512 г. и желая умиротворить Анатолию, учинил массовую резню шиитов, уничтожив, как сообщают источники, до 40 тысяч человек, а затем, снарядив огромную армию, в мае 1514 г. выступил против Сефевидов. В августе 1514 г. армии Селима и Исмаила встретились в Чалдыранской долине. Султанские войска, используя свое превосходство в артиллерии и других видах огнестрельного оружия, наголову разбили войско сефевидов. Шах бежал, погибло около 50 тысяч его воинов, османы захватили огромные трофеи, в том числе шахский гарем и государственную казну. Османские войска вошли в столицу Исмаила Тебриз. Однако через несколько дней город был оставлен, а Селим начал готовить поход против мамлюкского государства, владевшего Египтом, Сирией, Палестиной, Киликией, Верхним Евфратом, Аравией и некоторыми территориями Северной Африки.