Мамлюкские правители считались тогда руководителями мусульманского мира, носителями вселенского имамата. Они организовывали хадж, покровительствовали священным городам Мекке и Медине. В Каире находились четыре верховных кадия, т. е. руководители четырех основных суннитских правовых школ (мазхабов), а также потомки аббасидских халифов. Этот центр ислама и его глава султан Кансух аль-Гури продемонстрировали в начале XVI в. неспособность противостоять как европейской экспансии, так и шиитской ереси. Наступление Испании и Португалии на мусульманский мир с запада, а затем и с юга (из Индии и со стороны Красного моря) и мамлюкская бездеятельность во время османо-кызылбашского конфликта показали, что «султаны ислама», как именовали себя мамлюкские правители, защитить мир ислама не в состоянии. Восстание бедуинов в Хиджазе в 1502–1508 гг. привело к временному приостановлению хаджа. Все это вызвало большие потрясения в сознании мусульман и заставило их перейти к поискам нового главы исламского мира.
Потому-то Селим I, отказавшись от продолжения успешно начатой войны с Сефевидами, обратил свое внимание на юг. В арабском мире он выступал как защитник ортодоксального, суннитского ислама и освободитель от чуждой местному населению мамлюкской власти. Итак, подчинив себе лишь Юго-Восточную Анатолию и Курдистан, Селим начал военные действия против мамлюков. Мамлюкская армия была разбита недалеко от Халеба (Алеппо) на Дабикском поле (Мердж-Дабик) в августе 1516 г. Османы явно превосходили противника в военно-техническом и тактическом отношениях. Они имели прекрасную по тем временам артиллерию, хорошо освоили тактику передвижных крепостей из связанных между собой телег, разработанную чешскими таборитами, и различные средства обороны против кавалерии. Их армия отличалась дисциплинированностью и моральной сплоченностью. Мамлюки были обращены в бегство, а султан Кансух аль-Гури покончил с собой. Местное население приветствовало победителей, помогало расправляться с отступающими мамлюками, оказывало османам всевозможную помощь. Им подчинились Сирия (Ливан и Палестина считались тогда ее частью) и Хиджаз со священными городами мусульман Меккой и Мединой. Уже в Халебе Селим I в пятничной молитве (хутбе) был провозглашен «Хранителем обоих священных городов» (хадим аль-хурамейн) и, следовательно, духовным и светским главой мусульманского мира. Есть легенда о передаче ему титула халифа, т. е. наместника пророка Мухаммеда на земле, что будто бы осуществил последний Аббасидский халиф, которого султан захватил в Каире и отправил в Константинополь. Однако этот титул в начале XVI в. не имел прежнего значения, важен был не он, а то, что, подчинив новые огромные территории с мусульманским населением, османские султаны стали более активно проявлять свои теократические притязания по отношению к своим подданным и другим мусульманским государствам.
В начале 1517 г. Селим I подчинил себе Египет. Еще двигаясь к этой цитадели мамлюков, османский султан распространил воззвание к народу Египта, в котором заявлял, что пришел воевать лишь с мамлюками, всем же другим обещал амнистию, неприкосновенность личности и имущества. Феллахи (крестьяне Египта) и городские низы приветствовали османские войска. Селим запретил грабежи населения, раздавал милостыню бедным, вдовам и сиротам. После окончательного разгрома мамлюков и ликвидации их государства Селим провел в стране значительные социальные реформы. Были ликвидированы все формы мамлюкского землевладения. Земли Египта (кроме вакуфных, т. е. собственности религиозных и благотворительных организаций) фактически перешли в ведение казны. Обобществлены были также жилые дома и другая городская недвижимость мамлюков. Из государственного жилого фонда дома и квартиры сдавались в наем. Были отменены многие налоги, штрафы и подарки, традиционно собираемые мамлюками с населения. На базарах установлены твердые цены. Феллахи и вообще простой народ были объявлены находящимися под покровительством государства. Защита их и их имущества от какого-либо незаконного притеснения была возложена на кадиев. Мамлюки лишались всех своих богатств. В значительной мере утратили свои позиции и бедуины. Османы предприняли меры по защите оседлого населения от их набегов, прибегая порой даже к физическому уничтожению кочевников.
Египет и Сирия вошли в состав Османской империи как вассальные территории, обязанные платить центру ежегодную дань, содержать янычарские гарнизоны, поставлять по требованию султана армейские отряды для участия в войнах империи. Из уцелевших мамлюков Селим сформировал «корпус черкесов», которому стали выдавать небольшое жалованье.