Фундамент португальского господства в Индийском океане заложил первый вице-король Индии Франсишку де Алмейда (1505–1509). В 1509 г. у острова Диу он разбил флот султана Египта, которому, по понятным причинам, помогали венецианские советники. Сменивший Алмейду Афонсу д’Албукерке (вице-король в 1509–1515 гг.) утвердился на Малабарском берегу Индии, сделав центром португальских владений город Гоа, и начал проникновение на Коромандельский берег и на Цейлон. Португальцы узнали, что часть ценных пряностей (прежде всего гвоздику) привозят в Индию из Юго-Восточной Азии, и двинулись туда. В 1511 г. они захватили Малакку, установив контроль над важнейшим торговым путем, соединявшим Южную Азию с Дальним Востоком. Одновременно они заняли Ормуз и остров Сокотра — стратегически важные пункты на путях из Индийского океана в Красное море и Персидский залив.
Так возникла португальская колониальная империя — первая в истории Нового времени. Она основывалась на почти монопольной торговле пряностями и контроле над важнейшими морскими коммуникациями. По всему маршруту следования кораблей из Португалии в Индию (и далее в Малакку) была создана система хорошо укрепленных фортов в наиболее важных пунктах. Чтобы не допустить снижения цен, Португалия ограничивала объемы ввозимых восточных товаров, особенно пряностей. Правда, несмотря на успехи в борьбе с арабскими купцами, португальцам не удалось полностью вытеснить их из торговли индийскими пряностями. Тем не менее прибыли португальцев достигали 800 %, и не случайно сразу же после возвращения Васко да Гамы король Мануэл I стал именоваться «Король Португалии и Алгарви, Заморских стран в Африке, господин Торговли, Завоевания и Мореплавания Аравии, Персии и Индии».
В 1513 г. португальцы добрались до Южного Китая, а в 1553 г. основали в Макао (Аомыне) торговую факторию. В 1542 г. они высадились в Японии и сначала смогли там закрепиться, но в 1617 г. их вытеснили оттуда голландцы.
Важную роль в колониальной экспансии играли миссионеры, особенно иезуиты, добившиеся больших успехов в христианизации местного населения. Особенно отличился соратник Лойолы выходец из испанской Наварры Франсиско Хавьер (Франциск Ксаверий), в 1542–1552 гг. проповедовавший в Африке, Индии, Японии и в других странах Востока.