В XV в. в Пиренейских королевствах иудеи страдали от растущей дискриминации в профессиональной деятельности, сегрегации и геттоизации; в конце века был положен конец их пребыванию в Кастилии и Арагоне — сначала изгнание из Андалусии (1483), затем из всех владений Католических королей (1492). Изгнанники, равно как и эмигранты в предшествующие десятилетия, направились в Португалию, Италию, Северную Африку, Палестину и на Балканы. В 1497 г. все португальские евреи были насильно обращены в христианство, и после учреждения в начале XVI в. португальской инквизиции многие стремились бежать из Португалии в свободные от инквизиции христианские страны или в Турцию, где возвращались в иудаизм и реинтегрировались в еврейскую общину.
Поначалу переселившиеся в Османскую империю испанские евреи (сефарды) уступали местным ближневосточным и североафриканским «арабизированным» (мустарабим) и греческим (романиоты) евреям по численности и влиятельности. После ряда конфликтов между сефардами и романиотами в Стамбуле и в других крупных городах верх взяли сефарды, обладавшие высоким интеллектуальным авторитетом, богатством и имевшие связи с Европой (что представлялось выгодным турецким властям), а также благодаря высокой самооценке и амбициозности. В результате к началу XVII в. сефардам удалось получить контроль за сбором налогов в большинстве еврейских общин Османской империи и ассимилировать не только малочисленные общины ашкеназов и итальянских евреев, но и романиотов и мустарабим.
XVI — начало XVII в. принято считать новым «золотым веком» еврейства под властью ислама. Политика Порты по отношению к евреям была крайне благоприятной. Евреи как «народы Книги» пользовались статусом зимми («покровительствуемых»), который накладывал на их деятельность ряд ограничений, однако в Османской империи было принято наиболее либеральное толкование этого статуса. Евреи, особенно сефарды, стали играть заметную роль в имперской экономике, занимаясь традиционной для них финансовой деятельностью (налоги, таможни, кредиты), а также текстильным производством и поставками для султанского двора и армии; обеспеченность государственными заказами поначалу была очень выгодна для еврейских предпринимателей, но в конце XVII–XVIII в., когда государство будет в упадке, жесткая привязка к неплатежеспособной армии будет иметь негативные последствия для еврейских предприятий.
Особенно успешно сефарды проявили себя в дипломатии и международной торговле, где им помогали связи с их крестившимися соплеменниками и соотечественниками в Европе. В продолжение пиренейской традиции в Османской империи из сефардской общины выделилось несколько влиятельных придворных евреев, врачей, банкиров и дипломатов. Наибольшим влиянием на султанов (Сулеймана Великолепного и Селима II) и активностью в международных делах отличался Иосиф Мендес-Бенвенисте (он же Наси), португальский марран, через Италию и Голландию эмигрировавший в Турцию и там вернувшийся к иудаизму, банкир султана и дипломат, губернатор Наксоса, Кикладского архипелага и города Тверии в Палестине. Как дипломатический советник и посланник султана он проводил собственную политику: так, обещаниями турецкой помощи он склонял Нидерланды к восстанию против Испании, а его тетя и теща Грасия Мендес, возглавлявшая крупный торговый дом, пыталась организовать торговый бойкот итальянского порта Анконы в знак протеста против папской инквизиции.
Тогда же происходило заселение и возрождение палестинского центра во главе с двумя городами — Иерусалимом и Цфатом. Поскольку в Палестине находились наиболее авторитетные раввины, предпринимались попытки восстановления традиционных институтов; так, главный сефардский раввин Иерусалима принял древний титул ригион ле-цион («первый на Сионе»). В Цфате помимо школы законоведов, представленной прежде всего рабби Иосифом Каро, который составил правовой свод «Шулхан арух» («Накрытый стол»), до сих пор авторитетный в разных толках иудаизма, возникла также знаменитая мистическая школа. Основоположником цфатской, или лурианской каббалы стал рабби Исаак Лурия Ашкенази (1534–1572), чье учение записали и развили его ученики. Сильный мессианский подтекст лурианской доктрины быстро снискал популярность и послужил стимулом к возникновению среди османского еврейства мощного мессианского движения, увлекшего практически всю мировую еврейскую диаспору.