Испано-габсбургской ориентации придерживались, в основном, великие герцоги Тосканские, несмотря на традиционные связи с Францией, укрепившиеся после заключения в 1600 г. брака дочери Франческо I Марии Медичи (второй французской королевы Медичи) с Генрихом IV. Ее дядя Фердинанд I (1587–1609) был последним крупным правителем этой династии, который заботился о развитии строительства и торговли, занимался осушением земель и основал в Ливорно новый порт, объявив город «вольной гаванью» (порто-франко), где свободно могли селиться и исповедовать свою веру евреи и другие некатолики. При его сыне Козимо II (род. в 1590, герцог в 1609–1621 гг.) начинается частичный отход от этой политики: Козимо поощрял развитие Ливорно и вообще морского флота, но положил конец банковской деятельности Медичи, как несовместимой со статусом семьи. Следуя родовой традиции, он покровительствовал наукам и приютил у себя Галилея, преследуемого инквизицией. Преждевременная смерть Козимо привела к воцарению его одиннадцатилетнего сына Фердинанда II (1610–1670), регентшами при котором стали его бабка Кристина Лотарингская и мать Мария Магдалина Австрийская. Обе дамы были чрезвычайно набожными и наводнили флорентийский двор духовенством, при этом они, в соответствии с происхождением каждой, придерживались разной политической ориентации. Пристрастие к роскоши, которое разделила с ними жена Фердинанда Виттория делла Ровере, сказывалось на состоянии казны. Сын Фердинанда Козимо III (1642–1723) воспитывался, в основном, матерью, его 53-летнее правление стало периодом постепенного упадка.
Самостоятельную игру на итальянской политической сцене стремилась вести олигархическая Генуэзская республика, которая 25 марта 1637 г. даже провозгласила царицей и покровительницей своего государства Богоматерь, чтобы уравнять его статус с монархиями. (В свое время Савонарола во Флоренции объявил правителем республики Христа.) В начале 30-х годов была построена новая городская стена, а к 1651 — портовый мол. Тем не менее финансовое могущество генуэзцев получает тяжелые удары в связи с периодическими банкротствами их главного заемщика, испанского правительства, в первой половине столетия. К этому прибавляется чума 1630 и 1656 гг. (последняя унесла жизни более 70 тысяч человек) и внутренняя нестабильность, проявляющаяся в ряде заговоров. В 1617–1622 гг. разгорелся политический конфликт с герцогами Савойскими, которые хотели закрепиться на Лигурийском побережье. В 1625 г. он перерос в войну, в которой против Генуи действовали кроме Пьемонта английские, голландские и французские флотилии. Республику спасли только противоречия в стане союзников и начало боевых действий против них со стороны Испании, которые привели к перемирию, заключенному в марте 1626 г. В 1628 г. был раскрыт заговор в пользу пьемонтцев, организованный Джулио Чезаре Вакеро; виновный был обезглавлен вместе с тремя сообщниками, а его дом срыт до основания. Несмотря на это, заговоры, порождаемые раздорами в среде аристократии, продолжались, и самым опасным из них стало покушение на территориальную целостность республики, зачинщиком в котором выступал авантюрист Рафаэле Делла Торре, выходец из Генуи. Он попытался напасть на генуэзские владения при поддержке герцога Савойского Карла Эммануила II, намеревавшегося захватить порт Савону. Заговор был раскрыт и планы Делла Торре расстроены, но военные действия начались, продлившись с июня 1672 по январь 1673 г., когда французский король Людовик XIV, претендовавший на роль главного арбитра в регионе, принудил стороны прекратить огонь. Зависимость Генуи от Франции еще более усилилась вследствие инцидента 1684 г., в ходе которого Людовик XIV, раздраженный поддержкой, оказанной дожем Испании, организовал карательную экспедицию против города. Французский флот подверг Геную разрушительной бомбардировке в течение нескольких дней, более тысячи зданий было полностью уничтожено. Генуэзский дож Франческо Леркари был вынужден в мае 1685 г. отправиться в Версаль, чтобы лично просить прощения у короля.