Почему Митридат не отправился в Европу, а решил возглавить поход против Родоса? Вполне возможно, что царь посчитал, что после его успехов в Анатолии греки на Балканах и так перейдут на его сторону, а вот Родос действительно становился опасным – не сам по себе, а тем, что именно на нем собрались те римляне и италики, которым посчастливилось бежать из Малой Азии. И главное, там околачивался бывший проконсул Азии Луций Кассий, который тоже не сидел, сложа руки, а развил бурную деятельность, предвидя в будущем тяжелую борьбу с понтийским царем. Под его присмотром жители Родоса чинили свои стены, укрепляли гавани, готовили корабли и в большом количестве изготавливали метательные машины. На помощь островитянам прибыли подкрепления из юго-западной области Анатолии – Ликии, а также из расположенного неподалеку города Тельмесс (совр. Фетхис). Очевидно, желая в самом зародыше подавить попытку сопротивления своей власти, Митридат и решил выступить против Родоса, а заодно подчинить и весь юго-западный регион Малой Азии. К походу Митридат готовился основательно, предполагая, что основные действия развернутся на море, по его приказу строилось много новых кораблей, поскольку, зная профессиональные качества родоских навархов и моряков, он рассчитывал превзойти их количеством боевых судов.
Однако, каким бы странным это ни показалось, именно у жителей Родоса были все основания ненавидеть римлян и желать победы Митридату, причины этой ненависти следует искать в их взаимоотношениях с Римом. Дело в том, что когда в 200 г. до н. э. разразилась война между Родосом и Пергамом – с одной стороны, а Македонией – с другой, то она плавно перетекла во II Македонскую войну между Римом и Филиппом V. Граждане острова приняли в ней самое активное участие, а затем поддержали Республику в войне против Антиоха III Великого. После разгрома Селевкидов римляне щедро поощрили своих верных союзников, отдав им в 188 г. до н. э. владения на материке – часть Карии и Ликии. После этого начался небывалый подъем могущества Родоса, который, опираясь на союз с Римом, повел активную политику в Восточном Средиземноморье. Но идиллия долго не продолжалась, в итоге, как и для многих римских союзников для Родоса, пришло время платить по счетам. После III Македонской войны римляне, посчитав, что островитяне недостаточно активно их поддерживали, решили примерно наказать не в меру усилившегося союзника. Для начала, в 167 г. до н. э., римляне, желая наказать родосцев, признали независимость Ликии и части Карии, таким образом лишив островитян владений в Анатолии. А поскольку торговля являлась основным источником дохода для жителей острова, то римляне нанесли ей смертельный удар, объявив в 166 г. до н. э. Делос портом свободной, беспошлинной торговли.
Царь лично возглавил флот и повел его в южную часть Эгейского моря, на Родос, но сначала он занял остров Кос, где ожидал триумфальный прием от местных жителей. Но помимо этого он захватил там великолепный трофей – египетского царевича, который проживал на острове и имел в своем распоряжении богатейшую казну. Египетские сокровища были отправлены в Понт, а сам молодой человек остался при Митридате и жил своей прежней жизнью, ни в чем не испытывая нужды: с одной стороны – почетный гость, с другой – ценный заложник. И лишь после остановки на Косе царская армада двинулась на Родос.