Мягкого Баязида в 1512 году заставил отречься от престола и отравил его собственный сын Селим I Грозный, в котором кровожадность и вероломство достигли невиданной высоты. Он был блестящим военачальником и одержал множество побед, а своих янычаров снабдил аркебузами. Земля под орденом задрожала, но, к счастью, Селима занимали войны с Венгрией, Персией и Египтом. Потом в 1517 году он прибавил к своим владениям Каир и халифат; обитель оказалась в кольце врагов. Однако как раз в то время, когда Селим в 1521 году намеревался взяться за Родос, он умер. Его преемник Сулейман Великолепный, самый обаятельный и самый грозный из турецких султанов, унаследовал привыкшую к победам, закаленную боями армию. Анатолия к тому моменту находилась в сердце Османской империи, однако всего в нескольких километрах от ее берега лежало это осиное гнездо пиратов и идолопоклонников, которое тогдашний летописец Кемаль-паша-заде назвал «источником греха и местом сбора извратителей религии». Пока оно не уничтожено, Турции нужны были все корабли для охраны собственных вод, и поэтому она могла сама стать великой морской державой. На выборах магистра в 1521 году на этот пост претендовали приор Англии Томас Докра, португальский приор Кастилии Андреа д’Амараль и приор Оверни Филипп де Вилье де л’Иль-Адам. Выбрали третьего, к шумному смятению Амараля, который прокричал: «Это будет последний Великий магистр Родоса!» Получив письмо с поздравлением от нового султана, брат Филипп написал сардонический ответ, который фактически означал брошенный вызов, так как его шпионы проникли во дворец Сулеймана, и он знал, что нападение неминуемо. Европа проигнорировала его просьбы о помощи, но находчивый магистр нанял 500 критских арбалетчиков, несмотря на запрет их венецианского господина, переодев их купцами и палубными матросами. А лучше всего было то, что он нанял Габри эле Тадино де Мартиненго, величайшего военного инженера того времени, которому пришлось добираться до Родоса вопреки яростным попыткам ему помешать. Оказавшись на острове, богобоязненный Мартиненго был так потрясен, что попросился в орден, так как не был женат. Филипп пришел в восторг и не только сделал этого талантливого кандидата рыцарем, но и даровал ему большой крест, и новый бейлиф с энтузиазмом взялся за усиление обороны: перед каждым бастионом расположили равелины – двойные окопы треугольной формы вершиной к противнику, во всех опасных местах сложили «фашины и габионы» – связки прутьев и корзины с землей, и все батареи, защищенные мантелетами из дерева и веревок, разместили таким образом, чтобы обеспечить максимальный охват. Гарнизон Филиппа был чуть больше, чем гарнизон д’Обюссона, – он располагал пятью сотнями братьев, тысячей тяжеловооруженных воинов и некоторым числом ополченцев, – но у него были более сильные укрепления и неизмеримо превосходящая огневая мощь.
26 июля 1522 года, через два дня после праздника Иоан на Крестителя, в виду показалась турецкая армада в 103 галеры и 300 прочих судов. Все жители Родоса сбежались в орденскую церковь, где «по окончании проповеди со всей торжественностью отслужили понтификальную мессу» и «досточтимый господин Великий магистр» возложил на алтарь ключи от города, вверяя их святому Иоанну. В конце концов он лично взял в руки гостию и благословил остров с его гарнизоном. Затем в своих золоченых доспехах он проехал по улицам, а братья стояли на посту. Магистр уже разметил сектора обороны и проинспектировал контингенты всех лангов, построившиеся у своих обержей в полной боеготовности.
По сведениям, которые дают его современники, осаждающих было 140 тысяч солдат, а также 60 тысяч балканских крестьян для производства работ. Ими командовал родственник Сулеймана Лала Мустафа-паша, смелый, но неопытный, «скорее храбрый солдат, чем бывалый полководец». И даже если главой его штаба был видавший виды, поседевший в боях ага Пири Мехмед-паша, молодой вельможа отнюдь не внушал уверенности ветеранам кампаний Селима. Пири написал Сулейману, что боевой дух ослаб и что султан должен сам прибыть на место, чтобы его войска взяли Родос; и 28 июля их великий господин прибыл на остров с 15 тысячами войск.