В 1499 году Московия и Менгли-Гирей, хан крымских татар, объявили войну великому князю Литовскому Александру, который объединился с ханом Волжской орды Саид-Ахмедом и орденом. В 1501 году русские войска разгромили и перебили литовскую армию и вторглись в Ливонию. Александр не прислал помощи, а Саид-Ахмед задержался. 27 августа Плеттенберг атаковал русских в одиночку на реке Серица. С ним было 8 тысяч пехотинцев и 4 тысячи всадников. Русские – московиты и армия князя Псковского – насчитывали 40 тысяч. Используя убийственную комбинацию артиллерии и тяжелой кавалерии, Вальтер практически стер их с лица земли. Ландмейстер сражался как дьявол, хотя дважды был окружен и однажды даже пал на колени. Как пишет хронист Бальтазар Руссов, 12 тысяч человек Плеттенберга убили большую часть 40 тысяч русских, остаток которых бежал в Псков. Однако вспышка дизентерии заставила его отступить.
В ноябре 1501 года русские вернулись: 100 тысяч московитов и 30 тысяч татар[50]
под командованием лучшего полководца Ивана, князя Даниила Щени. Они вступили в бой с главной армией ордена, укрепившейся в замке Гельмед у Дерпта, и, несмотря на превосходящую артиллерию рыцарей, уничтожили их. Даже гонец не сумел выбраться оттуда, чтобы предупредить Плеттенберга. Потом московиты опустошили Восточный Мариенланд, где убили или увели в плен 40 тысяч ливонцев. Однако ландмейстер не испугался. Весной 1502 года он совершил несколько молниеносных рейдов в псковские земли, а в сентябре осадил и сам Псков. Ландмейстер отступил перед пришедшей на помощь городу московской армией и заманил преследователей в смертельную ловушку на озере Смолино. Он снова использовал кавалерию и опытных артиллеристов, добившись ужасающего эффекта. Многие братья погибли, но армия Плеттенберга смогла отступить без особых трудностей. Вскоре после этого великий князь Александр заключил мир с Иваном, и в мае 1503 года послы Тевтонского ордена подписали с русскими пятидесятилетнее перемирие. Русские и немецкие хроники по-разному описывают, кто как отличился в войне, и те и другие утверждают, что победили в одних и тех же битвах. Как бы там ни было на самом деле, братья прекрасно справились с задачей: как можно дольше связывать численно превосходящего противника и не допустить его на свою территорию. Их достижение сравнимо с успехом финнов в Зимней войне 1940 года.В 1512 году орден выбрал хохмейстером еще одного имперского князя – двадцатиоднолетнего Альбрехта Гогенцоллерна, маркграфа Бранденбург-Ансбаха, бедного, честолюбивого и беспринципного. Он запретил принимать в орден поляков и в 1517 году, объединившись с Данией и великим князем Василием III, потребовал не только вернуть Королевскую Пруссию, но и компенсировать ее пятидесятилетнюю оккупацию. Наконец, в 1519 году, он начал кампанию осад, вылазок и поджогов против своего дяди, короля Польши Сигизмунда, однако не давал решающих сражений. Кампания принесла выгоду только грабителям-ландскнехтам, и в 1521 году Альбрехт, безразличный к военным успехам, согласился на четырехлетнее перемирие.
Однако теперь ордену противостоял новый враг – протестантизм. В 1523 году Мартин Лютер написал хохмейстеру Альбрехту: «Ваш орден весьма странен и особенно потому, что был основан для борьбы с неверными. Поэтому он должен драться мирским мечом и действовать по-мирски, и, однако, в то же время он должен быть духовным, давать обет безбрачия, бедности и послушания и соблюдать эти обеты, подобно другим монашеским орденам». В своем обычном обличительном духе доктор Лютер далее назвал орден неким гермафродитом. В Рождество 1523 года епископ Земланда Георг фон Потенца, член ордена, публично заявил, что принимает лютеранство, в проповеди в Кенигсбергском соборе: «В этот день Христос родился снова». Новая доктрина уже распространилась среди бюргеров и даже среди рыцарей.