Папе все же удалось положить начало величайшему Крестовому походу после дней Людовика Святого. Филипп де Мезьер, когда-то канцлер Петра I, странствовал по всей Европе почти полвека, проповедуя священную войну. До Балкан можно было добраться без опасного путешествия по морю, к тому же под рукой были могущественные союзники: Венгрия-Хорватия и Валахия. Жан де Невер привел 10 тысяч бургундцев и французов, граф Хантингдон – 1000 англичан. Из Германии прибыли 6 тысяч воинов, также явились чехи, поляки, испанцы и итальянцы. Все встретились в Буде в июле 1396 года, где король Венгрии Сигизмунд собрал 60 тысяч венгров и трансильванцев с 10 тысячами валахов под началом их князя Мирчи Старого. Большинство западных контингентов составляла жандармерия в гротескных бацинетах типа хундсгугел с забралом «свиное рыло» и жупонах (коротких стеганых туниках поверх кольчуги). Большинство восточноевропейских войск представляло собой легкую кавалерию или копейщиков. К сентябрю, помимо разгула и распития плохого вина, они обложили болгарский город Никополь и две недели пытались вынудить его османский гарнизон сдаться из-за голода. К ним присоединились венецианцы, генуэзцы и госпитальеры, последними руководил магистр Филибер де Нейяк, чьи галеры прибыли по Дунаю с Черного моря.
25 сентября 1396 года появился Баязид Йылдырым (Молниеносный) с такой же огромной армией – 100 тысяч человек, включая контингент сербов-христиан под началом их деспота Стефана Лазаревича. В первой линии султанского войска стояли легкие вспомогательные войска – акинджи (конники) и азебы (пешие), за ними ряды заостренных кольев. Они укрывали его настоящую пехоту, вооруженную луками и топорами. За ними, совершенно скрытые грядой низких холмов, стояли сипахи и феодальная конница. Французская кавалерия атаковала легкие войска турок. Убив не менее 10 тысяч, всадники спешились, чтобы вытащить колья и добраться до лучников, которые побежали вверх по холму. Рыцари гнались за ними пешими по крутым склонам в своем тяжелом вооружении. Внезапно «сорок тысяч» сипахов галопом примчались через гребень холма и напали на вспотевших рыцарей, которые с трудом тащились навстречу им. Последовала резня, и даже не получившие ранений покатились с холма и распростерлись у подножия. Сигизмунд со своими венграми, немцы и рыцари орденов поехали навстречу туркам, но их румынские союзники бежали. Христиане перебили 15 тысяч неверных, и на миг показалось, что Баязида еще удастся разгромить, но ему на помощь пришли сербы и бешено атаковали врага. Сигизмунд и Филибер бежали на кораблях по Дунаю, а лучники галопом скакали по берегу и обстреливали их, пока беглецов не подобрала венецианская галера. Однако большинство венгров полегли бок о бок со своими немецкими товарищами, и многие братья пали рядом с ними. На следующий день, не считая 300 крупных дворян, у которых хватало богатства на выплату непомерного выкупа, турки перерезали всех пленных рыцарей «с утра до вечерни». Никополь стал смертным приговором Латинскому Востоку.
Затем Баязид семь лет осаждал Константинополь, но госпитальеры были нужны в других местах. В 1400 году они купили Мистру и Акрокоринф у деспота Мореи, который бежал на Родос. Мистра отказалась впустить братьев, поскольку турки ушли с Пелопоннеса, но Акрокоринф, более открытый, приветствовал их с радостью. Однако через четыре года магистр продал эти греческие владения империи. Баязид же усилил осаду Константинополя в 1402 году, грозя резней и полным уничтожением, но в том же году сам потерпел поражение от Тамерлана на равнине Чибукабад.
2 декабря 1402 года Тамерлан осадил Смирну. В первый день белый флаг взлетел над шатром хана: знак, что, если город сдастся, все жители останутся живы; на второй день взвился красный флаг, обещая милость простолюдинам, но не их правителям; на третий же день флаг стал черным – значит, пощады не будет ни мужчинам, ни женщинам, ни детям. Осаждающих были десятки тысяч, и они привезли с собой все мыслимые осадные орудия. Военачальнику Смирны брату Иньиго д’Альфаре с его 200 братьями и некоторым количеством наемников пришлось обороняться под черным от стрел и ядер небом, в то время как минеры непрерывно рыли подкопы прямо под их ногами. Однако современный им персидский историк написал, что татары, побеждавшие повсюду от Дели до Дона, говорили о защитниках, что те дерутся, «как банда разъяренных чертей». Через две недели показался флот госпитальеров, но осаждающие удвоили свои усилия и разрушили городские стены. Остатки гарнизона пробились к пристаням и вплавь бросились на галеры. Последовала оргия разгрома, в которой ликующая орда стреляла головами павших братьев по кораблям христиан.