Родос был постоянно готов к нападению. Сторожевой корабль непрерывно патрулировал берег, на Сими стояла высокая сторожевая башня, и не только посланники госпитальеров активно действовали в Египте, но и родосские купцы были в курсе всех слухов, которые ходили в Каире и Александрии. К счастью, мореходное мастерство ордена часто давало ему возможность обогнать и победить более крупные силы. Это со всей очевидностью проявилось в 1440 году, когда султан Египта Джакмак, который все сильнее негодовал из-за налетов пиратов-монахов, выслал против них свой флот. Уничтожив деревни в Кастелоризоне, восемнадцать его галер, «превосходно укомплектованных солдатами, гребцами, пушками и боеприпасами», затем атаковали саму обитель. Едва завидев их, маршал ордена Луи де Сен-Себастьен вывел всю свою боевую эскадру в восемь галер и четыре вооруженных грузовых судна под боевую музыку и пушечную стрельбу. Египтян так испугал этот неожиданно агрессивный прием, что они борт о борт друг к другу поплыли к берегу и развернулись кормой к морю. Там они удерживали братьев до ночи заградительным огнем из пушек и снарядами греческого огня. Потом они торопливо поставили паруса – можно было подумать, что они намеревались идти в Турцию, однако от захваченного мамлюка брат Луи узнал, что на самом деле пунктом назначения был Ланго. Он упорно гнался за ними всю ночь и сумел перехватить. Испуганные египтяне снова не пожелали принять бой и укрылись в необитаемой гавани, «которую турки зовут Каратоа». Они полагали, что находятся в безопасности на ее песчаных отмелях, ибо караккам госпитальеров требовалась большая глубина, чтобы преследовать их. Брат Луи тут же перевел тяжеловооруженных воинов с каракк на свои галеры и атаковал. Последовала «великая кровопролитная битва», в которой мамлюки потеряли 700 человек, а родосцы – 60. Только наступление ночи и прилив спасли турок от полного уничтожения.
Осиное гнездо невозможно потревожить безнаказанно. Летом 1444 года египетская армада высадила на остров 18 тысяч человек, которые его опустошили, затем осадили город и его обитель. К счастью, из Бургундии и Каталонии только что прибыли небольшие подкрепления. Через шесть недель пушкам мамлюков удалось пробить массивные куртины, и Великий магистр Жан Бонпар де Ластик понял, что большой штурм неизбежен. 24 августа перед рассветом, в темноте, он молча собрал свои войска за крепостным валом, поставив в центре рыцарей и пикинеров и арбалетчиков на флангах. В те дни братья бились пешими, одетые в бригантины (кожаные куртки с наклепанными металлическими пластинами) и стальные шлемы-саллеты, а будучи моряками, они, вероятно, предпочитали абордажные пики. Среди присутствовавших там англичан был туркопольер Хью Миддлтон. Когда забрезжил рассвет, прозвучал сигнал к атаке, после чего под рев труб и грохот литавр и цимбал маленькая, но грозная армия ворвалась в спящий лагерь мамлюков, крича старый боевой клич «За святого Иоанна!». Вскоре все было кончено: враг бросился на свои корабли, хотя к тому времени уже сотни турок были перебиты восторженными братьями, которые захватили весь осадный обоз. Джакмак был настолько подавлен, что в 1446 году заключил мир.
Но если обители и удалось выстоять в первой большой осаде, вскоре ей было суждено столкнуться с гораздо более страшным противником. Турки постепенно захватывали Грецию; латинские сеньоры островов и материковых регионов часто обращались с отчаянными просьбами о помощи к бейлифу Мореи, а сама империя близилась к своему концу, сократившись до Константинополя и нескольких небольших городов. В 1451 году на османский трон взошел свирепейший среди всех султанов – Мехмед II, который несколько раз поклялся, что после Константинополя завоюет Родос. Вероятно, рыцари горше чем кто бы то ни было оплакивали падение Византии и героическую гибель восемьдесят первого римского императора в 1453 году как апокалиптическое подтверждение участи всего Латинского Востока. Великий магистр Жак де Мийи осуществил ряд весьма успешных рейдов на турецкое побережье, пока Мехмед занимался покорением остатков Романии. Потом, в 1462 году, так и не смог осуществиться проповедуемый Пием II Крестовый поход. С разбитым сердцем папа умер. Хотя братьям удалось сорвать попытку египтян захватить Кипр, дела королевства шли все хуже, и, несомненно, все сильнее становилось ощущение изоляции, которое вызвало рост обители до 400 рыцарей в 1466 году. Орден как следует обдумал, как их использовать; в 1460 году гарнизон Бодрума увеличили до 50 человек, а Коса – до 25, и 40 человек назначили на сторожевой корабль. К счастью, турок отвлекала затянувшаяся война с Венецией, которая продолжалась до 1479 года.