В монастырском соборе были похоронены Симеон Бекбулатович – крещеный касимовский царевич, по прихоти Ивана Грозного венчанный в 1574 г. «царем и великим князем всея Руси» и через два года свергнутый. Ослепленный в 1595 г. по проискам Бориса Годунова, в 1606 г. он был пострижен на Соловках и умер в Симоновом монастыре под именем схимника Стефана. Здесь же погребен сын Дмитрия Донского Константин Дмитриевич (во иночестве Кассиан), князья Мстиславские, Темкины-Ростовские, Сулешевы, бояре Головины и Бутурлины.
Трапезная Симонова монастыря была сооружена в 1680 г. на средства царя Федора Алексеевича артелью каменщиков во главе с Парфеном Петровым. В ее состав вошли фрагменты предыдущей постройки 1485 г. При строительстве нового здания Парфен Петров, вероятно, человек уже немолодой и строивший в традициях первой половины XVII в., использовал детали раннемосковской архитектуры, которые не понравились монастырским властям. Они возбудили против мастера судебную тяжбу, и три года спустя трапезная была перестроена заново. На этот раз работами руководил известный московский мастер Осип Старцев, много строивший в Москве и в Киеве. Наряду с Яковым Бухвостовым, он является самым выдающимся зодчим конца XVII столетия. Имена Старцева и Бухвостова часто стоят рядом в документах того времени: это были своего рода «друзья-конкуренты», работавшие в стиле московского барокко, но обладавшие ярко выраженной индивидуальностью. Новая трапезная Симонова монастыря стала одним из самых значительных сооружений конца XVII в. Пышно украшенное здание было ярко раскрашено «в шахмат» – стиль росписи, имитирующий каменную ограненную кладку. Церковь Сошествия Св. Духа при трапезной построили в 1700 г. на средства царевны Марии Алексеевны, сестры Петра I. В XIX в. к ней были пристроены два придела.
На территории Симонова монастыря находился некрополь, где были похоронены некоторые известные деятели литературы, музыки и культуры: поэт Д.В. Веневитинов (1805–1827), писатель С.Т. Аксаков (1791–1859), его сын К.С. Аксаков (1817–1860), композитор А.А. Алябьев (1787–1851). Упокоились там и известный библиофил и коллекционер А.П. Бахрушин (1853–1904), дядя А.С. Пушкина – Николай Львович Пушкин, а также многочисленные представители старинных русских дворянских фамилий – Загряжские, Оленины, Дурасовы, Вадбольские, Соймоновы, Муравьевы, Исленьевы, Татищевы, Нарышкины, Шаховские. Живописное местоположение монастыря вдохновляло многих поэтов, писателей и художников. Около монастыря находился пруд, по преданию, выкопанный Сергием Радонежским.
В начале 1930-х гг. все главные постройки Симонова монастыря были разрушены коммунистами. Погибли Успенский собор, колокольня, надвратные церкви, башни Сторожевая и Тайнинская, были уничтожены все могилы на территории обители. От монастыря уцелели лишь южная стена с башнями, трапезная палата с церковью Сошествия Св. Духа и хозяйственная постройка – «солодежня» или «сушило». На месте «очага мракобесия» был построен Дворец культуры завода «ЗИЛ».