Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

В препаратах, разрабатываемых компаниями Alnylam и Mirna Therapeutics, кроется одна хитроумная идея. Среди проблем, с которыми прежде сталкивались фармацевтические фирмы, пытаясь разработать лекарства на основе нуклеиновых кислот, едва ли не самой большой проблемой считалась детоксикационная способность самого организма. Впрочем, с традиционными лекарствами часто та же история. Упрощенно говоря, когда в организм попадает новое вещество любого типа, весьма вероятно, что оно отправится в печень. Одна из главных задач этого чрезвычайно энергичного органа — проводить детоксикацию всего, чей вид ему не нравится. На протяжении всей нашей эволюционной истории этот процесс нам очень помогал, защищая нас от токсинов, которые могут содержаться в пище. Однако проблема в том, что печень не обладает инструментами, позволяющими ей отличать яды, которых мы хотели бы избежать, от лекарств, которые мы пытаемся использовать. Печень просто затащит их в себя и попытается уничтожить — вне зависимости от того, с ядом или с лекарством она имеет дело.

Alnylam и Mirna Therapeutics, если использовать старинное изречение, обратили неизбежность в доблесть[75]. Alnylam таргетирует экспрессию белка, который вырабатывается в печени. Mirna Therapeutics разрабатывает средства для лечения рака печени. В том и в другом случае молекулы лекарств будут захватываться как раз тем органом, в который их и хотят ввести. Компании подбирают особенности структуры и упаковки этих молекул так, чтобы после попадания в печень молекулы просуществовали достаточно долго и успели выполнить свою работу. Для ряда других заболеваний также предлагались методики лечения, связанные с малыми РНК. Предварительные эксперименты, которые проводятся на выращиваемых в лаборатории клетках или на животных, часто демонстрируют обнадеживающие результаты. Но для заболеваний, при которых нуклеиновые кислоты должны избегать печени и сразу захватываться мозгом (например, при боковом амиотрофическом склерозе⁶), пока не совсем понятно, сумеет ли медицина успешно применить такую технологию на практике.

В главе 17 мы видели, как померкли надежды на успешное внедрение многообещающего метода лечения мышечной дистрофии Дюшенна после того, как неожиданно окончились неудачей клинические испытания, проводившиеся на пациентах, чья болезнь достигла поздней стадии. При разработке этого подхода использовали особую разновидность мусорной ДНК — антисмысловую.

Мусорные антисмысловые РНК, вероятно, распространены в нашем геноме очень широко, и причина здесь — в двунитевом строении ДНК. Мы уже затрагивали этот вопрос в главе 7, где обсуждали Xist и его антисмыслового двойника — Tsix. (Мы использовали аналогию со словом ТОРГ, которое можно прочесть задом наперед, получив слово ГРОТ.) Все зависит от того, как ферменты, делающие РНК-копии на основе ДНК, будут вести считывание: будут они считывать определенную нить слева направо или противоположную ей нить справа налево.

Однако большинство слов нельзя читать в обоих направлениях, оба раза получая что-то осмысленное. К примеру, слово БИОЛОГИЯ, прочитанное задом наперед, дает бессмысленное ЯИГОЛОИБ. Точно так же и информационная РНК, считанная с генома в одном направлении, может кодировать белок, но копирование того же участка ДНК задом наперед может породить какую-то мусорную РНК, которую нельзя транслировать в белок. Иногда это приводит к образованию саморегулирующихся петель в наших клетках. Такие петли ограничивают экспрессию определенных генов (см. пример на рис. 19.2).

По оценкам ряда ученых, примерно треть генов, кодирующих белки, также производят мусорную РНК на основе своей антисмысловой цепи. Однако антисмысловые молекулы обычно вырабатываются в меньших объемах, чем смысловая РНК: зачастую их не более 10% от ее общего количества⁷. Иногда антисмысловая область — просто короткая внутренняя секция гена. Иногда смысловая и антисмысловая области могут начинаться и кончаться в разных местах, так что они хоть и перекрываются, но и имеют свои уникальные участки. Иногда клеточная аппаратура, копирующая смысловую нить ДНК в смысловую РНК, врезается в аппаратуру, которая движется в противоположном направлении и создает антисмысловую РНК. Оба набора белков сваливаются с ДНК, и обе строящиеся молекулы РНК оказываются заброшенными. Существуют даже антисмысловые нити для некоторых длинных некодирующих РНК.

Рис. 19.2. В некоторых частях генома обе цепочки ДНК могут копироваться в РНК — при их считывании в противоположных направлениях. Нити, кодирующие белковые последовательности, называются смысловыми. Нити, не кодирующие белковые последовательности, называются антисмысловыми. Молекула антисмысловой РНК может соединяться с молекулой смысловой РНК, влияя на ее функционирование. В данном примере она ингибирует экспрессию белка, синтезируемого на основе матрицы смысловой информационной РНК.