Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Болезнь возникает, когда будущий пациент наследует меньшее, чем нужно, количество повторов определенной нуклеотидной последовательности водной из копий хромосомы 4. Мутацию выявили еще несколько лет назад, но до самого последнего времени оставалось совершенно непонятным, почему она вызывает заболевание. Ведь рядом с этим генетическим дефектом, похоже, попросту нет никакого гена, кодирующего белки.

Но мы наконец-то обрели понимание того, каким образом возникают симптомы болезни. История впечатляющая. Она сводит воедино многие темы, с которыми мы уже встречались. Сейчас вы увидите, как ДНК, эпигенетика, генетические реликты и аномальный процессинг РНК осуществляют неслыханный патологический заговор¹.

Небольшое напоминание. На каждой из нормальных копий хромосомы 4 указанная последовательность повторяется от 11 до 100 раз. Длина последовательности — чуть больше 3 тысяч пар нуклеотидных оснований. У больных ПЛЛМД число повторов меньше: на одной из копий хромосомы 4 у них встречается от одной до 10 таких последовательностей, расположенных подряд.

Здесь-то мы и сталкиваемся с первой сложностью. Есть люди, у которых число копий данного элемента ДНК составляет 10 или меньше, но при этом у них нет ПЛЛМД. Мышцы у них пребывают в совершенно здоровом состоянии. Малое количество повторов вызывает проблемы, лишь если оно наблюдается на копии хромосомы 4 и лишь если эта копия обладает особым свойством.

Чтобы осознать важность этого особого свойства, не помешает подробнее взглянуть на состав повторяющихся элементов. Оказывается, все они содержат некий ретроген[79]. Ретроген — одна из форм мусорной ДНК. Он возникает, когда информационная РНК нормального гена клетки копируется обратно в ДНК и снова встраивается в геном. Во многом это напоминает процесс, показанный на рис. 4.1. Он происходил еще давным-давно, в нашем эволюционном прошлом.

Поскольку ретрогены изначально создаются на основе матриц информационной РНК, в них часто отсутствуют регуляторные последовательности, свойственные нормальным генам. Ретрогены не содержат сплайсинговых сигналов (поскольку матрица информационной РНК уже прошла сплайсинг перед копированием в ДНК). У них нет областей-промоторов и областей-энхансеров. Но некоторые из ретрогенов все-таки могут использоваться для создания информационной РНК. Именно так обстоит дело с ретрогеном ПЛЛМД. Однако обычно это не имеет значения, ибо такая РНК не функционирует в клетке должным образом. Она не содержит в себе нужных сигналов, побуждающих клетку добавлять цепочку оснований А к концу информационной РНК (этот процесс показан на рис. 16.5). Поэтому такая информационная РНК нестабильна и не может использоваться как матрица для производства белка.

Но если человек обладает лишь небольшим количеством повторов ПЛЛМД-элемента и если на хромосоме 4 имеются все другие свойственные ей последовательности, «окончательная» копия ПЛЛМД-ретрогена может подвергаться сплайсингу, порождая еще одну — дополнительную — последовательность. В результате на конце информационной РНК появляется сигнал, который позволяет клеточной аппаратуре пристраивать череду оснований А к этому концу. Такое добавление оснований А, в свою очередь, стабилизирует данную информационную РНК. Она преспокойно доставляется в рибосомы, где служит матрицей для производства белка — того самого белка, который никогда не должен экспрессироваться в зрелых мышечных клетках.

ПЛЛМД-белок регулирует экспрессию других генов, соединяясь с определенными ДНК-последовательностями. Сам он обычно экспрессируется только в генеративной, зародышевой линии — в половых клетках, которые производят яйцеклетки и сперматозоиды. Пока не существует четкого и убедительного объяснения, почему экспрессия данного белка вызывает увядание мышц. Возможно, тут задействован целый ряд механизмов. Может быть, этот белок активирует гены, провоцирующие отмирание мышечных клеток. Или приводит к потере стволовых клеток мышечной ткани — вероятно, посредством активирования других ретрогенов и захватчиков генома, которых следует держать в пассивном состоянии. Есть интригующая возможность: не исключено, что мышечные клетки, экспрессирующие ПЛЛМД-белок, разрушаются собственной иммунной системой пациента.

Генеративная линия — ткань, которая считается иммунологически привилегированной, поскольку обычно она изолирована от клеток нашей иммунной системы. А значит, нашей иммунной системе так никогда и не удается проведать о том, что клетки иммунологически привилегированных зон являются нормальной составной частью нашего организма. Если белки генеративной линии экспрессируются в зрелых мышечных клетках, иммунная система может отреагировать на них как на чужеродные организмы и атаковать клетки, экспрессирующие эти компоненты, с которыми иммунная система прежде никогда не сталкивалась.