Еще больше двух столетий продолжалась борьба России с Крымским ханством, борьба тяжелая и изнурительная, лишь изредка прерывавшаяся периодами неустойчивого мира. Крымские ханы использовали любой благоприятный момент для очередных нападений на русские земли.
В 1558 г. Русское государство начало войну за выход к Балтийскому морю, так называемую Ливонскую войну. Русские войска быстро добились больших успехов. Ливонский орден, в течение нескольких столетий угнетавший народы Прибалтики, был разгромлен. Обширные области на западных и северо-западных рубежах России, отторгнутые врагами после монголо-татарского нашествии, были возвращены. Однако затем ход войны изменился. На смену блестящим победам пришли тяжелые поражения. Война затянулась, русские полки с трудом сдерживали натиск врага. Причины этого историки видят во вмешательстве соседних государств — Польши, Литвы и Швеции, пославших свои войска в Ливонию; в объединении Литвы и Польши; в полководческом искусстве нового польско-литовского короля Стефана Батория; в обострении внутренней обстановки в Русском государстве. Все это, конечно, оказывало свое влияние на военные действия. Однако, говоря о причинах поражения России в Ливонской войне, нельзя забывать о непрерывном военном давлении Крымского ханства на южную границу, о непрекращавшихся вторжениях татарских ратей, отвлекавших значительные силы от войны в Прибалтике. Русскому государству пришлось вести войну на два фронта, и трудно сказать, где было опаснее — на берегах Балтийского моря или на бескрайнем степном рубеже. По подсчетам А. А. Новосельского, из 24 лет Ливонской войны только 3 года не было отмечено крымских набегов. Не менее 12 раз за это время крымские ханы предпринимали большие походы на Русь, в которых участвовали десятки тысяч конных воинов. Количество же мелких татарских набегов вообще не поддается учету.
Первый крупный поход крымского хана на Россию фактически совпал с началом Ливонской войны. 17 января 1558 г. русские полки перешли границу Ливонии, а уже 21 января в Москве были получены известия о том, что крымский хан Девлет-Гирей, «умысля злое христианству, послал сына своего Магмет-Гирея с князьями и мурзами крымскими и с ногаями» к русскому рубежу; по свидетельству летописца, татар было 100 тысяч. Поход удалось отразить своевременным выдвижением русских полков на «крымскую украину». В 1559 г., в разгар военных действий в Ливонии, Русскому государству пришлось выделить 5 полков для охраны южной границы, однако трехтысячный татарский отряд сумел все же прорваться в Тульские «места», а другие отряды воевали под Пронском и возле казанского рубежа. В 1560 г. крымский мурза Дивей, тоже с трехтысячным отрядом конницы, нападал на Рыльские; «места», а двадцатитысячная орда кочевала «в поле» в непосредственной близости от «украины». Летом 1562 г. крымский поход чуть не сорвал намечавшийся русский поход на Полоцк. Хан Девлет-Гирей с пятнадцатитысячным войском подступил к Мценску, сжег часть посада. Разорению были подвергнуты Одоев, Новосиль, Волхов, Белев и другие «украинные города». В 1563 г. царь Иван IV объезжал южные крепости Перемышль, Одоев и Белев, видимо, организуя оборону. Однако десятитысячное крымское войско напало на город Михайлов. Крымское вторжение 1564 г. совпало по времени с польским наступлением под Полоцком. Девлет-Гирей с шестидесятитысячным войском осадил Рязань и опустошил Рязанскую землю. В 1565 г. русскому правительству пришлось держать на южной границе «большие полки»; «для крымской неправды и для береженья государь воеводам на берегу и украинным городам стоять велел».
Непрерывная угроза татарских вторжений заставила Ивана IV отозвать часть войск из Ливонии, что серьезно ослабило русское наступление. В результате на западе Русское государство перешло к оборонительным действиям, усиленно укрепляя южную границу. В 1566 г. в основном было завершено строительство Большой засечной черты — грандиозной укрепленной линии, которая протянулась от Рязани на Тулу и далее к Оке (к Белеву). Насколько большое внимание уделяло правительство укреплению обороны южной границы, видно хотя бы из того, что царь в течение месяца объезжал Козельск, Белев, Волхов, Алексин и другие «украинные города», осматривая новые крепости. Однако крымские набеги продолжались и в 1567, и в 1568 гг.