Положение на юге все больше обострялось. Турция заключила мирный договор с Польско-Литовским государством и готовилась к большому походу на Россию. Турецкий султан, опиравшийся на широкую военную помощь своего вассала — крымского хана, имел далеко идущие завоевательные планы: турки хотели захватить Астрахань и все Нижнее Поволжье. Таким образом, наряду с продолжавшейся Ливонской войной, Русское государство вело еще одну войну — против Крыма и Турции, причем, по мнению А. А. Новосельского, «центр тяжести войны совершенно явно был перенесен на южный и восточный фронт». Героическая оборона Астрахани в 1569 г. расстроила планы завоевателей. Утвердиться в Нижнем Поволжье Турции не удалось. Однако нападения на южные рубежи России продолжались. Весной 1570 г. пяти десятитысячное крымское войско опустошило окрестности Рязани и Каширы, а осенью татары подходили к Новосилю.
Страшные бедствия принес России 1571 год. Крымскому хану удалось прорваться через укрепленные линии по реке Оке и вторгнуться в центральные уезды государства. Татары сожгли предместья столицы и Земляной город. Во время этого нашествия было разорено 36 русских городов, уведено в плен множество людей. Крымский посол впоследствии хвастался в Литве, что ордынцы перебили на Руси 60 тысяч человек, да еще столько же увели в плен. Война с Крымским ханом вступила в решающую стадию. Хан Девлет-Гирей уже не ограничивался разорением «украины», а думал о завоевании России, об отторжении от нее Нижнего и Среднего Поволжья, хвастливо заявляя, что «едет в Москву на царство». В июле 1572 г. огромная крымско-турецкая армия прорвалась через Оку и снова двинулась к Москве. Однако на этот раз московское правительство успело подготовиться к отпору. В упорной битве при Молодях, в 45 верстах от столицы, Девлет-Гирей был разбит. Но эту победу Россия одержала ценой огромного напряжения — война в Ливонии продолжалась. В 1573 г. на южной границе стояли 10 русских полков, надежно прикрывая «украину». Давление крымского хана на южную границу явно слабело. В 1575 г. татары вообще не нападали, а набеги 1576–1579 гг. предпринимались незначительными силами и легко отражались пограничными воеводами. Это позволило Ивану IV активизировать военные действия в Ливонии и добиться там успехов. После окончания Ливонской войны обстановка на степной границе изменилась. Россия готовилась перейти в решительное наступление на своих извечных врагов — крымских феодалов. Только польско-шведская интервенция начала XVII в., серьезно ослабившая Русское государство, отсрочила это наступление.