В декабре 1917 года он участвовал в подавлении мятежа юнкеров, о котором ныне напоминает иркутская улица Декабрьских событий, а вскоре возглавил Чрезвычайную комиссию, при одном упоминании которой у противников диктатуры пролетариата прерывалось дыхание. Дальше он поднимался по ступеням революции – член Центросибири, председатель контрразведки при Иркутском военно-революционном комитете, комиссар Сибирского верховного командования и начальник штаба Прибайкальского фронта. Казалось, ни одна военная организация Советов не могла без него обойтись.
Если в Прибайкалье укрепилась советская власть, то в Приамурье только разгоралась партизанская война против японских оккупантов и белогвардейских частей. Значит, его место там – и профессиональный революционер прибыл в Благовещенск, где создал подпольную разведывательную сеть. Он занимал ключевые должности председателя Амурского ревкома и секретаря Амурского обкома ВКП(б). На Амуре создавалась и крепла партизанская армия, в начале 1920 года разгромившая контрреволюцию вместе с японскими войсками. В Благовещенске была провозглашена Амурская советская республика.
В феврале 1921 года Трилиссер представлял дальневосточную партийную организацию на X съезде ВКП(б), где круг его неутомимой деятельности нежданно-негаданно был расширен до международного масштаба. Феликс Дзержинский предписал сибирскому делегату организацию системы советской внешней разведки. С марта 1922 года Трилиссер – начальник Иностранного отдела ВЧК. Для молодого и уже опытного разведчика начался новый и большой жизненный этап. Легальные сотрудники закордонной разведки внедрялись во все посольства, консульства и зарубежные торговые агентства. Помимо них создавалась нелегальная сеть контрразведки. Трилиссер сам посещал европейские столицы, налаживая работу резидентур.
Под его руководством внешняя разведка органов государственной безопасности достигла впечатляющих результатов. Знаменитая операция «Трест», направленная против эмигрантского белого движения и иностранных разведок, продолжалась пять лет; по её событиям в 1967 году был снят многосерийный приключенческий фильм, а реальные материалы блестяще проведённой операции стали учебным пособием для разведслужб ряда стран. Китайские резиденты добывали сверхсекретную переписку высшего руководства и императора Японии, что позволяло выявлять их политику на азиатском континенте.
В 1926 году Трилиссер был назначен заместителем начальника ОГПУ и уполномоченным представителем при Совнаркоме СССР с сохранением за ним обязанностей по руководству внешней разведкой. Казалось бы, служебная перспектива Трилиссера выглядела ясной и надёжной, но ведь пути Господни неисповедимы. В 1929 году он вступил в открытое противостояние с Генрихом Ягодой, обвинив его в тяготении к правым. Нарком НКВД, в свою очередь, через партийные органы добился отстранения своего главного конкурента от руководства внешней разведкой. Трилиссеру было указано на нарушение партийной дисциплины и подрыв авторитета ЦК ВКП(б). В условиях развернувшейся борьбы с троцкизмом, в ходе которой требовались новые жертвы, участь опального контрразведчика была предрешена.
К тому же Трилиссера угораздило в 1934 году оказаться делегатом XVII съезда ВКП(б), объявленного советскими историками съездом победителей, а на деле ставшего съездом расстрелянных. XVII съезд известен ещё и тем, что при формировании состава ЦК партии Сталин получил сотни голосов «против», которые были исключены из протокола счётной комиссии, а после съезда его делегаты стали массово исчезать с лица земли. Из ста тридцати девяти человек избранного состава ЦК ВКП(б) сто один были расстреляны, а из шестидесяти трёх членов счётной комиссии ликвидированы все. В ноябре 1938 года Трилиссер был арестован и препровождён в Сухановскую особорежимную тюрьму для наиболее опасных политических преступников.
Узнику НКВД инкриминировалась связь с «врагом народа» Г. Ягодой, тем самым, с которым у Трилиссера сложилась непримиримая личная вражда; он также обвинялся в насаждении в ряды Коминтерна троцкистов и шпионов. Первого февраля 1940 года Михаил Трилиссер был приговорён к расстрелу за измену родине и тем же днём, вернее в ночь на второе февраля, расстрелян. В ту роковую ночь вместе с ним трагическую участь разделили писатель Михаил Кольцов, режиссёр-новатор Всеволод Мейерхольд и другие жертвы политического произвола.