Еще в период соправления с Хатшепсут Тутмос III принимал меры для укрепления египетского владычества в Нижней Нубии. Ко второму году его царствования относятся надписи на о. Сахиль (или Сехель), в храме в Кумме, в Сильсиле, в Вади-Хальфе и Семне (последние две ― в районе II порога). Посвятительная надпись в Семне начертана на стенах храма, который Тутмос приказал построить на месте развалившегося храма Сенусерта III, покорителя Куша. В надписи говорится о том, что Тутмос «соорудил этот памятник для отца Дедуна, главы Куша, и для фараона Верхнего и Нижнего Египта Ха-кау-Ра (Сенусерта III), построив им храм из белого прекрасного камня Куша». Этим молодой фараон объявил себя продолжателем дела Сенусерта III и в то же время почитателем древненубийского бога Дедуна. Дедун был включен в египетский пантеон, а его жречество — в сословие египетских жрецов. Так была намечена новая политика фараонов XVIII и XIX династий в Нубии, а также в Пунте, направленная на их ассимиляцию с Египтом.
Однако от дальнейших завоеваний в Куше и Пунте Тутмосу пришлось на время отказаться, так как с 22-го по 42-й год своего царствования (около 1481–1461) фараон был занят двадцатилетней войной на севере, против коалиции сиро-палестинских княжеств.
Международная обстановка в общем благоприятствовала этому предприятию, хотя царство Митанни достигло расцвета, а возродившееся после периода смут Хеттское царство в 1535 г. возобновило экспансию на юг, в Сирию и Палестину.
Египтяне под предводительством фараона совершили 16 походов в Палестину, Сирию и Финикию, пока не разгромили коалицию местных «номовых» княжеств и не включили всю территорию — до Александреттского залива и Евфрата — в свои владения. Царство Митанни (расположенное в Верхней Месопотамии и населенное родственными урартам хурритами, а также индоарийцами либо их потомками) справедливо увидело в египетских завоеваниях угрозу своим интересам в Сирии и вступило в борьбу с фараоном. Но египетские войска переправились через Евфрат, опустошили западные провинции Митанни и разгромили его армию, заставив царя бежать далеко на восток. Митанни, еще недавно сильнейшая держава Передней Азии склонилась перед могуществом фараона и прислала дань. Дань или дары прислали также три других царства, ставшие теперь соседями Египта: Ассирия, Сангара и Великая Хета (Хеттская держава).
Несмотря на то что в центре внимания фараона оставалась Передняя Азия, он стремился поддерживать египетское господство и в странах Тропической Африки. Эту цель преследовало широкое храмовое строительство в Нубии, предпринятое фараоном в период после 1471 г. Храм Дедуна и обожествленного Сенусерта III, построенный почти тремя десятилетиями ранее в Семне, теперь был значительно расширен. Расположенный неподалеку храм в Вади-Хальфе также был расширен, украшен импозантным колонным залом. В Амаде было начато строительство храма Ра-Горахте, законченное позднее. Эти храмы были еще сравнительно невелики по своим размерам, но тем не менее они служили центрами египетской культуры и администрации в Нубии. На крайнем юге тогдашних египетских владений в Судане, на о. Сай (между II и III порогами), принц Нехи, наместник Куша, построил не только храм, но и крепость, что ясно указывает на военный характер интенсивного строительства, предпринятого фараоном в Нубии. Возможно, что в эту эпоху в Нубии уже существовали египетские поселения, которые были опорными пунктами египетского экономического, политического и культурного влияния здесь. Таков, например, город, раскопанный в Сесеби, в развалинах которого среди множества предметов времени XVIII династии был найден скарабей с именем Тутмоса III[34].
В «Анналах» этого фараона начиная с 31-го года его царствования помимо военных и дипломатических побед в Азии указывались дань, поступавшая из египетских владений в Куше, и дары, доставляемые из сопредельных с ними стран и из Пунта. На 32-м году его царствования в тогдашнюю столицу Египта была доставлена группа вождей Пунта. Она преподнесла Тутмосу подарки и поздравления.