Артаксеркс I пришел к власти в результате интриг и убийств, ставших обычными для персидского двора. Египет вновь восстал, поддержанный Афинами, в 460 г., и только огромным напряжением всех сил персам удалось в 455 г. еще раз подчинить страну. Операциями руководил некий Аршама, возможно, тоже лицо, что упоминается в арамейских папирусах. Влияние на двор матери царя, Аместриды, которое трудно назвать иначе, чем губительное, стало также прецедентом на будущее. После смерти Артаксеркса I вновь вспыхнули кровавые междоусобицы и внутренние смуты. В результате целой серии убийств на трон вступает Дарий II, сын Артаксеркса и вавилонской наложницы. Дарий II находится под сильным влиянием своей жены (и сводной сестры) Парисатиды, способной и жестокой женщины. Империю раздирают восстания сатрапов, но греки, занятые Пелопоннесской войной, не могут воспользоваться слабостью персов — персидское золото вновь оказывается более сильным, чем армия Ксеркса.
Дарий II умер в 404 г. до н. э., ему наследовал уже известный нам Артаксеркс II. Смена царей должна была сопровождаться смутами, и они не замедлили вспыхнуть с новой силой. Разразилась гражданская война, о которой, к счастью, мы подробно знаем по «Анабасису» Ксенофонта. Кир, младший брат нового царя, замышляет захватить престол. В это время Египет, воспользовавшись ситуацией, вновь выходит из-под власти Ахеменидов. История отступления десятитысячного отряда греческих наемников после смерти их предводителя Кира, павшего в битве при Кунаксе (3 сентября 401 г. до н. э.), подробно изложена в «Анабасисе» — сочинении, которое является не только шедевром греческой классики, но и важным источником сведений об ахеменидской державе. Картина греко-персидских отношений в этот период, особенно в Ионии, кажется довольно однообразной — это цепь бесконечных интриг, восстаний и убийств. В то же время можно видеть, как Ахемениды, искусно сея раздоры, использовали в своих интересах греческие междоусобицы.
Египет оказался достаточно сильным, чтобы противостоять попыткам персов вновь завоевать эту страну, и оставался под властью местной династии. Когда разразилось восстание сатрапов в Анатолии, вышедших из-под контроля царя царей, империя, казалось, билась в предсмертных судорогах. Гибель ее была отсрочена на немногие годы Артаксерксом III, способным и жестоким правителем, вступившим на престол в 359 г. Ему удалось усмирить сатрапов, поднявших мятеж и вновь начавших выпуск собственной монеты, но вскоре восстало несколько городов в Финикии. Довольно трудно проследить все сложные перипетии борьбы с сатрапами Малой Азии и правителями Восточного Средиземноморья, в которую были вовлечены и греки; греческие наемники неизменно участвовали в военных действиях. Процесс эллинизации Азии происходил уже при последних Ахеменидах, Александру Великому суждено было лишь ускорить его.
В Греции все сильнее ощущалось влияние новой державы — Македонии, когда Артаксеркс III начал готовиться к походу в Египет. В 345 г. он подчинил Финикию. Сидон был взят и сожжен, а жители его переселены в качестве рабов в Вавилон и Сузы. Путь в Египет был открыт. В военных действиях, развернувшихся вслед за этим, с обеих сторон участвовали греческие наемники, так что это были, скорее, битвы между наемниками, нежели противоборство персов и египтян. Нижний Египет удалось вернуть под власть Ахеменидов, но местная египетская династия продолжала править в большей части Верхнего Египта. Тем не менее могло показаться, что в правление Артаксеркса III ахеменидская империя обрела новые силы и восстановила свою былую мощь и славу.
Последние годы царствования Артаксеркса III протекали в обстановке сложной борьбы Филиппа Македонского, Афин и персов. Исторические события, быть может, развернулись бы иначе, если бы Артаксеркс не был отравлен в то самое время (около 338 г. до н. э.), когда Филиппу после победы над греками в битве при Херонее удалось объединить вокруг себя всю Грецию. Угроза единой Греции стала реальностью, а это означало неминуемую гибель ахеменидской империи. Армия Ахеменидов и прежде не могла противостоять прекрасно обученным греческим солдатам, теперь же сила греческого оружия оказалась помноженной на доблесть еще более воинственных македонцев.
Убийцей Артаксеркса был способный, но неразборчивый в Средствах евнух по имени Багой, который не мог, однако, сам занять престол. В результате после почти полного истребления членов царской семьи Багой передал трон представителю одной из боковых линий ахеменидского дома, известному под именем Дарий III Кодоманн. Последний сумел взять в свои руки бразды правления и даже вновь завоевал Египет, но оказался не в силах предотвратить распад империи. Александру, заслуженно именуемому Великим, было суждено завоевать ахеменидскую державу, и он сделал это очень скоро.