Неалкогольная жировая болезнь печени

Секвестранты желчных кислот. Как уже говорилось, уменьшение реабсорбции желчных кислот приводит к такому же изменению содержания ЛПНП, которого можно добиться назначением статинов. Впервые это было установлено у больных с синдромом мальабсорбции и нарушением функции тонкой кишки после операций, выключающих из пищеварения повздошную кишку. В 80-х годах в клиническую практику был выпущен первый представитель нового класса препаратов — секвестрантов желчных кислот — холестирамин. Эти препараты (как и колестипол и колесевелам) способны на 40 % уменьшать всасывание желчных кислот и на 15–26 % снижать уровень ЛПНП. Широкое применение этих препаратов, к сожалению, ограничено рядом нежелательных побочных эффектов, среди которых лидируют тяжелые запоры, развитие дефицита жирорастворимых витаминов, приводящее к остепорозу и сухости кожи. Побочные эффекты приводят к низкой комплаентности больных, но также важно другое: секвестранты не уменьшают, а увеличивают гипертриглицеридемию при жировой болезни печени. Кишечно-печеночную циркуляцию можно резко ограничить и хирургическим способом — путем выключения из пищеварения подвздошной кишки — места преимущественной реабсорбции желчных кислот. В современной практике, этот метод вытесняет применение секвестрантов желчных кислот и становится все более популярным у пациентов с НАЖБП и морбидным ожирением, прибегающим к барометрической хирургии для уменьшения веса. Однако, как и терапия секвестрантами, выключение повздошной кишки приводит к 18–28 % приросту содержания триглицеридов и ЛПОНП в печени и плазме.

Основные желчные кислоты. Расшифровка механизма регуляции синтеза желчных кислот позволила установить, что наиболее выраженная коррекция триглицеридемии происходит в результате стимуляции FXRa, что априори несет риск ЖКБ, который теоретически может быть уменьшен дополнительным введением желчных кислот per os. Было показано, что стимуляция FXRa желчными кислотами, как и терапия фибратами, одновременно включает несколько механизмов утилизации триглицеридов:

1) увеличение количества PPAR — ядерных рецепторов-пролифераторов пероксисом;

2) увеличение количества тканевых рецепторов к ЛПОНП;

3) рост активности липопротеидлипазы плазмы.

Действительно, во всех исследованиях терапия большими дозами холевой и хенохолевой желчными кислотами (сильные неселективные агонисты FXR) оказалась эффективной в отношении уменьшения ТГ в плазме, но сопровождалась гепатотоксичностью, развитием кожного зуда и вследствие небезопасности была запрещена к применению в клинической практике. УДКХ — слабый агонист FXR — оказалась единственной желчной кислотой, применение которой оказалось эффективным и безопасным, правда УДК назначали не для коррекции дислипидемии, а для лечения холестаза и желчных камней. Было установлено, что УДК увеличивает растворимость холестерина в желчи посредством образования в желчи слоистой жидкокристаллической фазы. Считается, что при хорошей сократительной функции желчного пузыря и желчных камнях диаметром до 15 мм лечение УДК в течение двух лет в дозе 10–13 мг/кг/сут позволяет добиться растворения камней у 50–60 % больных. Кроме того, позднее выяснилось, что УДК при длительном лечении способна подавлять активность ГМГ-КоА-редуктазы, что приводит к уменьшению синтеза холестерина. Впрочем, к существенной коррекции атерогенной дислипидемии УДК не приводит, поскольку полноценно участвует в энтерогепатической циркуляции желчи и не способна стимулировать синтез новых желчных кислот или необратимо связывать холестерин как литохолевая кислота.