На самолете предполагалось размещение радиолокационного визира «Инициатива-2» и оборонительного вооружения из ракет класса «воздух — воздух», хотя еще полгода назад предусматривалась пассивная защита самолета путем постановки радиолокационных помех в передней полусфере. Для этого хотели использовать неуправляемые турбореактивные снаряды ТРС-45. Затем посчитали, что целесообразнее вместо них создавать помехи путем активного выстрела 45-мм противорадиолокационными снарядами.
Пока в ОКБ Н.Д. Кузнецова и подмосковном Ступино разрабатывали очередную модификацию ТВД НК-12 с винтами диаметром 6,2 метра, силовую установку для опытного экземпляра Ан-22 заимствовали у бомбардировщика Ту-95М. Для середины 1960-х годов, когда летали самолеты со стреловидными крыльями и двухконтурными ТРД, это был, не побоюсь этого слова, полный анахронизм, расплата за курс, взятый авиапромом Советского Союза на создание сверхмощных турбовинтовых двигателей. Но на лучшее отечественные авиаконструкторы рассчитывать тогда не могли.
Создание Ан-22, не имеющего аналогов в мировой практике, потребовало большого объема научных исследований, направленных на выбор конструкционных материалов, разработку новых технологических процессов, повышение весовой отдачи. Достаточно сказать, что сплав В93 позволил изготовлять штампованные детали размером до трех метров и массой до шести тонн. Применение его снизило массу планера более чем на две тонны по сравнению с другими алюминиевыми сплавами.
В конструкции «Антея» широко использованы крупногабаритные фрезерованные панели и монолитные детали, клеесварные и клееклепаные соединения, а также изделия из стеклопластика. Применено 500 крупногабаритных штамповок, длина отдельных из них достигает пяти метров и веса 1000 кг. Внедрение монолитных изделий не только облегчило, но и повысило живучесть и выносливость планера, резко сократило количество деталей и сборочной оснастки.
Ан-22 создавался в тесном взаимодействии промышленности со специалистами только что созданного ЦНИИ-30 Министерства обороны СССР, разработавшими уточненные тактико-технические требования к самолету, и военно-транспортной авиации, внесшими немало ценных предложений по усовершенствованию кабины, руля направления, устройства шахты для аварийного покидания машины экипажем. «Говоря о совместной работе военных специалистов и конструкторского бюро O.K. Антонова, — писал впоследствии будущий командующий ВТА Г. Н. Пакилев, — хотелось бы отметить чрезвычайную внимательность сотрудников бюро, я бы сказал — терпеливость и стремление учесть наши заказы и пожелания.
Я не помню ни одного случая, когда Олег Константинович или его помощники не согласились бы с нашими требованиями, стремясь найти рациональное решение очередной проблемы».
Станция «Инициатива-2» отличалась низкой надежностью, и на самолетах опытной серии, включая первый прототип, стояла «Инициатива-4-100» — доработанный вариант РЛС, используемой на самолете Ан-12БК. В соответствии с июльским 1961 года постановлением правительства на пятой летной машине ее должна была заменить радиолокационно-оптическая прицельно-навигационная система «Купол», разрабатывавшаяся на киевском заводе «Арсенал». Правда, разработка «Купола» затянулась, и этой системой стали комплектовать Ан-22, начиная со второй серии. В «Купол-22» входили носовой антенный блок РЛС-Н, антенный блок РЛС-П и оптикоинфракрасный визир (ОИВ), который так и не был установлен на самолет. Вес пустого самолета почти на 20 т превысил расчетный.
В августе 1961 года построили макет самолета. Макетная комиссия, возглавляемая командующим ВТА маршалом Н.С. Скрипко, завершила работу в ноябре 1961 года и в своем заключении отметила, в частности, что самолет по летно-техническим данным в основном соответствует постановлению Совета Министров. Там же говорилось, что «применение силовой установки от Ту-95 увеличивает разбег до недопустимо большой длины. Это потребует специальных аэродромов вместо оговоренных 2-го класса».
Начало летных испытаний планировалось в 1963 году. Но этим планам не суждено было сбыться, поскольку фюзеляж прототипа Ан-22 вынули из стапеля лишь 22 апреля. Впереди была не менее трудоемкая общая сборка и наземная отработка машины. Требовалось собрать планер и для статических испытаний, без предварительного заключения по которым о первом подъеме самолета в воздух не могло быть и речи.
По оценкам ОКБ, общий вес оборонительного вооружения и прицельно-навигационной системы «Купол-22» достигал 4000 кг. В то же время расчетная дальность при взлете с перегрузочным весом 192 тонны не превышала 8730 км, а задавалась как минимум 9500 км с коммерческим грузом 10 тонн. Оборонительное вооружение оставалось главным весовым резервом, и для увеличения дальности можно было пожертвовать им и частью оборудования. Этот вопрос обсуждался летом 1964 года в ЦК КПСС.