Создание «Антея» совпало с открытием в 1965 году Самотлорского нефтяного месторождения в Тюменской области. Из-за отсутствия в том районе железнодорожной сети основная тяжесть по перевозке крупногабаритной тяжелой техники и срочных грузов легла «на плечи» авиаторов, в том числе и на экипажи Ан-22. Первыми проложили путь на Север экипажи испытателей ОКБ O.K. Антонова. В марте 1969 года на самолетах № № 01–01 и 01–03 доставили в Тюменскую область 625 тонн различных грузов, включая газотурбинные электростанции, бульдозеры и другое оборудование. Им довелось обслуживать и другие стройки. Так, в ноябре 1970 года на мыс Шмидта из Ленинграда доставили дизель-электростанцию весом 50 тонн. В том же году экипаж Ю. Курлина выполнил испытательный полет, взлетев в Сургуте с грузом 60 т (два экскаватора) с полосы, покрытой метровым слоем снега.
В годы, когда одной из приоритетных задач, стоявших перед советским авиапромом, было создание сверхзвукового пассажирского самолета, на Ан-22 довелось перевозить фюзеляж Ту-144.
В 1988 году экипажи летчиков-испытателей С. Горбика, Ю. Кетова и Е. Литвиничева на самолетах № 0103 и 0203 доставляли в армянский г. Спитак гуманитарную помощь.
За большие заслуги при испытаниях Ан-22 звания Героев Советского Союза в 1966 году был удостоен Ю. Курлин, а в 1971-м — И. Давыдов.
Серийное производство Ан-22 началось летом 1965 года, вскоре после его первого полета, и осуществлялось параллельно с выпуском последних самолетов Ан-12. Значительную роль в освоении Ан-22 сыграл коллектив филиала ОКБ O.K. Антонова, с 1961 года возглавлявшийся П.В. Балабуевым.
Широкое панелирование конструкции планера позволило внедрить прогрессивный метод его сборки по координатно-фиксирующим отверстиям и снизить трудоемкость, и, соответственно, сократились цикл и стоимость сборочных операций. С 1971 года для сварки титановых деталей стали применять обитаемые камеры «Атмосфера-4Т», заполненные аргоном. В результате в ходе серийного производства трудоемкость изготовления самолета снизилась в семь раз.
Первый самолет № 01–03 (СССР — 56391), построенный в Ташкенте в ноябре 1965-го, взлетел 27 января следующего года. Со второй серии самолеты начали комплектоваться системой «Купол-22», обретя свой окончательный облик, а с пятой серии заказчику сдавали модернизированные самолеты Ан-22А.
На Ташкентском авиационном заводе серия самолетов состояла из десяти машин. Всего предприятие выпустило семь серий, причем последняя из них была свернута до восьми самолетов из-за развернувшегося производства Ил-76. Последний 66-й Ан-22 покинул сборочный цех завода в 1975 году, а с учетом двух киевских машин построили 68 самолетов, которых хватило на три авиационных полка из двух эскадрилий.
Первые серийные машины отличались низкими эксплуатационными качествами, и после двух катастроф в 1970 году, когда выяснилось, что они связаны с разрушением воздушных винтов (отрывом лопастей) после наработки свыше 25 часов, «Антей» подвергся большим доработкам. Модернизация коснулась отдельных агрегатов, изменилась компоновка топливной системы, а проводку управления, в целях безопасности, пропустили по обоим бортам фюзеляжа. Тогда же большинство потребителей электроэнергии перевели с постоянного тока на переменный трехфазный. Установили более мощную ВСУ из спарки ТА-6А1, электрический запуск двигателей НК-12МВ перевели на воздушный. В системе управления использовали рулевые приводы, допускающие переключение гидроусилителя на ручное управление. По итогам государственных испытаний в 1972 году приняли решение о запуске Ан-22А в серийное производство.
Последний 66-й серийный «Антей» покинул сборочный цех Ташкентского авиационного завода в 1975 году.
В 1980 году для доставки элементов крыльев Ан-124 из Ташкента в Киев доработали опытный самолет Ан-22ПЗ «Перевозчик» № 01–01. Спустя шесть лет при участии Ташкентского авиационного производственного объединения эту машину восстановили и доработали для транспортировки центроплана самолета Ан-225 «Мрия» из Ташкента в Киев. При этом на нем установили дополнительный киль от самолета Ан-26 с застопоренным рулем поворота, а на фюзеляже — узлы крепления 23-тонных консолей. В конце марта 1993 года эту операцию повторили. На фюзеляже Ан-22 в Киев доставили для Ан-225 центроплан крыла длиной 30 м, шириной 7 м и высотой 2,3 м. Вес агрегата — 45 тонн. Для транспортировки крупногабаритных частей крыльев самолетов Ан-124 и Ан-225, кроме Ан-22: № 01–01 (UR — 64459 списан и в настоящее время находится на территории летно-испытательной и доводочной базы АНТК им. O.K. Антонова в Гостомеле), использовался самолет № 01–03 (UR — 64460).
В ОКБ O.K. Антонова были разработаны технические предложения по амфибийному варианту грузового самолета, в том числе и с использованием лыжно-крыльевого шасси. Самолет предполагалось использовать для снабжения подводных лодок, находившихся на боевом дежурстве, поисково-спасательных работ, постановки минных заграждений и борьбы с субмаринами противника.