Нестареющий мозг

• Существует баланс пластичности, который влияет на хранение памяти и реорганизацию/забывание. Об этом свидетельствует не только феномен эйдетизма (фотографической памяти), но и проводимые учеными манипуляции с балансом. Мутация каспазного участка APP приводит к снижению амнестического эффекта БА у трансгенных мышей с «болезнью Маусгеймера». В свою очередь, внедрение в APP мутаций, ассоциирующихся с БА, провоцирует потерю памяти. Внедрение мутаций, которые улучшают состояние мышей с «болезнью Маусгеймера», здоровым мышам способствует ретенции.

• APP – это посредник баланса пластичности. Мутации APP – например, в бета-участке, гамма-участке и каспазном участке – изменяют баланс как в сторону улучшения памяти, так и в сторону ухудшения. Эти данные подтверждают, что APP сам по себе является медиатором баланса пластичности.

• Соотношение 4:2 отражает баланс пластичности, регулируемый APP. Мутации и другие манипуляции (например, добавление трофического фактора), которые увеличивают расщепление APP на 4 пептида (sAPPβ, Aβ, Jcasp и C31) или сокращают его расщепление на 2 пептида (sAPPα и αCTF), приводят к ухудшению памяти и росту риска патофизиологических изменений, лежащих в основе БА. В свою очередь, мутации и другие манипуляции, которые уменьшают данное соотношение, имеют противоположный эффект. Они улучшают память и снижают риск патофизиологических изменений, лежащих в основе БА.

• Факторы риска болезни Альцгеймера, к примеру ApoE4, меняют баланс пластичности и соотношение 4:2. Факторы риска, такие как ApoE4, низкий уровень эстрогена, дефицит витамина D и другие, повышают соотношение 4:2. В свою очередь, физические нагрузки и НТФМ снижают данное соотношение.

• APP – это рецептор зависимости. В таблице выше даны ссылки на источники, в которых представлены все признаки APP как рецептора зависимости, например единственный внутриклеточный каспазный участок и связывание с трофическим фактором (в данном случае нетрин -1).

• Вероятность развития БА α [синаптокластическая сигнализация]/[синаптобластическая сигнализация]. Также как в случае с остеокластической/остеобластической сигнализацией при остеопорозе, вероятность развития болезни Альцгеймера пропорциональна соотношению синаптокластической/синаптобластической сигнализации. Модуляция соотношения оказывает предсказуемый эффект на риск развития заболевания, на его прогрессию и регрессию. Этот принцип подтверждают известные нам генные мутации БА, каждая из которых повышает соотношение, а также многие эпидемиологические факторы риска и антириска – от физических нагрузок и гормонов до трофической поддержки.

• APP выполняет функцию молекулярного переключателя. Производные APP тормозят альтернативные пути расщепления (например, CTFα тормозит расщепление в гамма-участке), направляя процесс в ту или иную сторону, действуя как переключатель.

• APP-Aβ – это форма прионной петли. Как иллюстрация к сказанному выше, присоединение бета-амилоида к APP увеличивает выработку нового бета-амилоида (см. ссылку в таблице). В результате APP и Aβ образуют прионную петлю, где бета-амилоид провоцирует выработку себе подобных, постепенно усиливая этот процесс.

• Прионы образуются в результате избыточной биологической сигнализации. Системам, таким как свертывание крови, когда требуются быстрая амплификация и многоцелевое воздействие (будь то тромбоз/нетромботическое состояние или нейритное разрастание/сокращение) свойственна антигомеостатическая сигнализация. Как следствие, посредники порождают больше себе подобных, усиливая подачу импульсов. Все это характерно для прионов.

• Агрегация модулирует сигнализацию. На примере многих систем видно, что гомомерное взаимодействие белков связано с дополнительным эффектом, включая активацию. К примеру, в некоторых каспазах агрегация ведет к быстрой активации.

• БА – это нейродегенеративный дисбаланс пластичности, вызванный защитной реакцией на метаболический, инфекционный/воспалительный или токсический фактор. Как я уже рассказывал, разрезание APP на четыре пептида, ассоциирующихся с БА (путь продуцирования бета-амилоида), является следствием защитной реакции организма на три главных угрозы: воспаление, дефицит трофической поддержки и токсическое воздействие. Таким образом, в головном мозге запускается даунсайзинг (сокращение) синаптической сети.

• Лечение СКН, УКН и БА заключается в том, чтобы сдвинуть баланс пластичности в сторону синаптобластической сигнализации. Доказательством этому служат пациенты (не только мыши и другие животные) с СКН, УКН и ранней стадией БА, у которых сдвиг баланса в сторону синаптобластической сигнализации вызвал положительную динамику (см. ссылку в таблице).

Благодарности