В 1839 году Петр Колмаков открыл путь через водораздел между реками Кускоквим и Квикпак (Юкон), обследовав их притоки Такотна и Инноко.
Через несколько лет, в 1842 году, Российско-Американская компания с целью получить более подробную информацию о бассейнах рек Кускоквим и Квикпак (Юкон), а также о возможных путях сообщения между ними организовала экспедицию под руководством Лаврентия Загоскина. В июле 1842 года экспедиция на судне «Охотск» отправилась из Новоархангельска в залив Нортон-Саунд.
Несколько месяцев участники экспедиции провели в Михайловском редуте, собирая предварительную информацию о районе будущих работ. Загоскина интересовало все – история края, жизнь русских поселенцев и местных племен, высота морских приливов и отливов, вечная мерзлота, прилет и отлет птиц, данные о приходе промысловых рыб и т. п. Исследователь собирал коллекции горных пород и растений, вел регулярные метеорологические наблюдения. Путешествуя на байдаре, он описал берег залива Нортон-Саунд к северу до реки Уналаклит.
4 декабря 1842 года экспедиция отправилась на собачьих упряжках к устью реки Уналаклит. По замерзшему руслу отряд направился в глубь материка и вышел к Квикпаку (Юкону). Стояли сильные морозы – ртуть в термометре замерзала и даже собаки подчас не выдерживали, отказываясь продолжать путь. 15 января 1843 года Загоскин прибыл в Нулато, который на несколько месяцев стал базой экспедиции. Здесь Лаврентий Загоскин, как и в Михайловском редуте, неустанно собирал разнообразную информацию об окружающем районе. Исследователь, например, выяснил, что река, которую приморские племена называют Квихпак, а русские вслед за ними – Квикпак, на наречии низовых индейцев-ингиликов именуется Юкхама, верхних – Ю-на (что очень созвучно современному названию реки – Юкон). В переводе все названия означают одно и то же – Большая река.
В конце февраля 1843 года экспедиция Загоскина отправилась из Нулато к реке Коюкук и около двух недель занималась разведкой ее нижнего течения.
4 июня 1843 года Лаврентий Загоскин на большой самодельной байдаре с пятью промышленниками и переводчиком-креолом отправился вверх по Юкону. Грести против стремительного течения было трудно. Байдара шла то левым, то правым берегом – там, где поток был более слабым. Нередко приходилось тянуть ее на бечеве, идя вдоль берега.
30 июня путь экспедиции преградила порожистая гряда. Не сумев провести байдару через обширный перекат, Загоскин был вынужден повернуть назад, предварительно определив координаты места – 64°56′ 07'' с. ш., 154°18′ 45'' з. д. 7 июля отряд вернулся в Нулато.
В начале августа экспедиция спустилась из Нулато в низовья Квикпака (Юкона) к селению Икогмют и провела там три месяца. Загоскин использовал это время для проведения в порядок коллекций, путевых записей, а также для выработки плана новых исследований.
В конце ноября – начале декабря 1843 года экспедиция на собачьих упряжках перебралась с Квикпака (Юкона) на Кускоквим.
Позднее, в феврале – марте 1844 года, Загоскин произвел разведку притока «Большой реки» Инноко, затем по Квикпаку (Юкону) спустился к селению Икогмют и вновь вернулся на реку Кускоквим.
С середины мая 1844 года экспедиция, передвигаясь на байдарках, занималась обследованием среднего и верхнего течения реки Кускоквим, затем через Икогмют Загоскин вернулся в Михайловский редут. В дневнике путешественник написал: «Мы находились в отсутствии год, шесть месяцев и шестнадцать дней и прошли в продолжение этого времени пешком (т. е. рядом с санями. –
Из Михайловского редута на борту «Охотска» 5 августа 1844 года экспедиция отбыла в Новоархангельск.
В 1847 году в Петербурге была издана «Пешеходная опись части русских владений в Америке, произведенная лейтенантом Лаврентием Загоскиным в 1842, 1843 и 1844 годах, с меркаторскою картою, гравированною на меди» в двух частях. В этой книге приводится первое географическое описание внутренних районов Аляски. В ней содержатся ценные этнографические сведения о коренных обитателях Аляски с указанием ареалов их расселения, имеется точная по тому времени карта нижней части бассейнов рек Юкона и Кускоквима, а также побережья Берингова моря между их устьями, основанная на определении широты и долготы примерно в 40 пунктах.
В записях Лаврентия Загоскина содержится важный совет всем, кто собирается отправиться в исследовательский поход: «Воля, страсть к путешествиям, твердость характера при обзоре стран, не известных еще, не все значат для успеха. Потребна опытность. Какая польза для науки, если б нам довелось пролежать где-нибудь несколько суток под снегом, съесть своих собак, подошвы и прочее без успеха в главном деле, то есть в обзоре или описи определенного пункта. Такие случаи, как бы они ни выражали героизм путешественника, право, довольно обыкновенны между туземными охотниками всех стран и всего чаще проистекают, если не по оплошности, то, наверное, от неосмотрительности».