Самым кровавым и зрелищным было восстание тайпинов (1850–1864). Вначале это было восстание, как и многие другие, бедных крестьян, которые отказывались платить арендную плату землевладельцам и незаконно занимали землю. Такие восстания всегда были обычным явлением, но после унизительного поражения Китая от европейцев в Первой опиумной войне (1839–1842) они участились и стали более угрожающими для режима. Фактически, восстание тайпинов было близко к свержению империи Цин в 1852–1854 годах, в первые годы движения. Повстанцы основали столицу в Нанкине, недалеко от Шанхая. В 1853 году режим издал указ, обещавший перераспределить землю между семьями в соответствии с их потребностями, и начал выполнять его в регионах, контролируемых повстанцами. 14 июня 1853 года Карл Маркс опубликовал в газете New York Daily Tribune статью о том, что восстание находится на грани победы и что события в Китае вскоре спровоцируют беспорядки во всем индустриальном мире, что приведет к серии революций в Европе. Конфликт быстро перерос в масштабную гражданскую войну в самом сердце Китая, в которой имперские войска, базировавшиеся на севере (и поддерживаемые относительно слабым государством), противостояли все более хорошо организованным повстанцам-тайпинам на юге страны, население которой за предыдущее столетие сильно выросло (с примерно 130 миллионов в 1720 году до почти 400 миллионов в 1840 году), несмотря на опустошение опиумом и голодом. По имеющимся оценкам, восстание тайпинов могло стать причиной гибели от 20 до 30 миллионов военных и гражданских лиц в период между 1850 и 1864 годами, что больше, чем все жертвы Первой мировой войны (унесшей от 15 до 20 миллионов жизней). Исследования показали, что китайские регионы, наиболее пострадавшие от восстания, так и не смогли полностью оправиться от потерь населения, поскольку боевые действия продолжались в сельских районах более или менее постоянно вплоть до падения империи.
Поначалу западные державы занимали нейтральную позицию в конфликте. Одной из причин этого было то, что лидер повстанцев сравнивал себя с Христом и исповедовал мессианскую миссию, что завоевало ему симпатии в некоторых христианских странах, особенно в США, где общественности было трудно понять, почему Соединенные Штаты должны поддерживать императора Цин (который изображался как не желающий открывать свою страну для христианских миссионеров). В Европе некоторые социалисты и радикальные республиканцы рассматривали восстание как своего рода китайский эквивалент Французской революции, но это мнение было менее влиятельным, чем мессианский образ в Соединенных Штатах. Но как только восставшие начали оспаривать права собственности и не только угрожать нарушением торговли, но и приостановили выплату Китаем долгов Западу (которые французы и британцы навязали после разграбления Пекина в 1860 году), европейские державы решили встать на сторону цинского правительства. Их поддержка, вероятно, сыграла решающую роль в окончательной победе имперских войск над повстанцами в 1862–1864 годах, в самый разгар гражданской войны в США (которая в любом случае способствовала европейскому вмешательству, поскольку американские христиане были озабочены событиями внутри страны). Если бы повстанцы победили, очень трудно сказать, как могли бы развиваться политическая структура и границы Китая.
К концу девятнадцатого века моральная легитимность династии Цин и китайской элиты воинов и мандаринов упала в глазах китайской общественности очень низко. Страна была вынуждена принять ряд «неравноправных договоров» с европейскими державами и оказалась вынуждена резко повысить налоги, чтобы выплатить западникам и их банкирам то, что фактически было военной данью, вместе с накопленными процентами. В таком контексте поражение Китая от Японии в 1895 году (которая на протяжении тысячелетий доминировала над Китаем в военном и культурном отношении), вместе с японскими вторжениями в Корею и на Тайвань, казалось сигналом конца пути для Цин.