Экспедиция выступила из Вашингтона летом 1803 г. и прошла на запад до Миссисипи. Зимовала она против устья Миссури, а в середине мая 1804 г. начала плавание вверх по Миссури на шлюпке и двух больших челнах. В своих поденных записях Льюис и Кларк отмечали обилие дичи по берегам (включая бобров, мясистые хвосты которых считались деликатесом), а также крупные стада оленей и бизонов. В начале декабря, покрыв более 2,5 тыс. км, экспедиция остановилась на вторую зимовку, основав форт. С манданами, местными индейцами, по инструкции Джефферсона, американцы обращались хорошо и установили дружественные отношения. К весне 1805 г. они построили шесть небольших челнов, так как крупные могли оказаться непригодными в верховьях Миссури. Проводницей, советчицей американцев и переводчицей в этом совершенно неисследованном районе стала молодая индианка-горянка
На малых челнах в начале апреля экспедиция направилась вверх по Миссури и к середине июня достигла «Больших водопадов» (Грейт-Фолс), на обход которых ушло около месяца. На западе
Льюис увидел заснеженные пики горного хребта, позднее получившего его имя. В конце июля у 46° с.ш. американцы открыли все три составляющие Миссури: самый западный и крупный они нарекли р. Джефферсон, средний — Мадисон и восточный — Галлатин (в честь видных сторонников Т. Джефферсона).
По долине р. Джефферсона отряд Льюиса прошел на лошадях к его верховью (10 августа). Больной Кларк во главе «речного отряда» прибыл туда через неделю на челнах-однодеревках. Таким образом, Льюис и Кларк проследили все течение Миссури — от ее устья до главного истока (от 3970 до 4740 км — по разным данным). Следуя оттуда на запад по индейским тропам и перевалив хребет Биттеррут, они вышли к р. Клируотер, притоку Снейка (система Колумбии). Вниз по долинам этих рек и но Колумбии, пролагающей себе путь к морю через ущелье в Каскадных горах, они достигли ее устья 15 ноября 1805 г., сменив по дороге лошадей на индейские челны.
Завершив пересечение территории США с востока на запад, путешественники перезимовали в устье Колумбии и 23 марта 1806 г. вышли в обратный путь, причем Кларк, временно разлучившись с Льюисом, проследил среднее и нижнее течение р. Йеллоустона, крупнейшего притока Миссури (около 1600 км). 23 сентября 1806 г. экспедиция вернулась к устью Миссури.
Льюис и Кларк первыми дали полноценное описание природы бассейна р. Миссури. По материалам экспедиции были составлены две карты, причем на второй, более детальной, впервые появилось изображение трех меридиональных хребтов, включая Биттеррут, и междуречья Йеллоустон-Бигхорн.
Исследователи Скалистых гор
В первые годы XIX в. работами в бассейне верхней Миссисипи выделился американский офицер
У открытого им на склоне этой горы истока р. Арканзас Пайк разделил свой отряд. Часть спустилась по реке со съемкой, впервые проследив все (2410 км) ее течение. Оставшиеся с Пайком двинулись прямо на юг по межгорной котловине, ограниченной с востока горами Сангре-де-Кристо. Вскоре они попали на верховья Рио-Гранде, были схвачены испанскими солдатами и совершили невольное далекое путешествие по долине Рио-Гранде в город Чиуауа (на территории Мексики, у 28°30' с.ш.). После допроса Пайка и его спутников отпустили.
На родину Пайк доставил первые точные сведения о предгорной и горной полосе нынешних штатов Колорадо и Нью-Мексико, опубликованные в 1810 г. Они возбудили интерес к этому району не только в США, но также в Англии и во всей Западной Европе.