Папа издал распоряжения, запрещавшие симонию, приказал снизить расходы, установить контроль над продажей индульгенций. Адриан намерен был назначать бенефиции только квалифицированным клирикам, но больше одной бенефиции священникам не позволялось. После каждого нового распоряжения папе говорили, что он обанкротит или ослабит церковь. Служили папе только два личных помощника, между ним и подданными существовал языковой барьер, папу презирали за то, что он не интересовался искусством и античностью. Он во всем был полной противоположностью итальянцам, и все его распоряжения были неприемлемы. В письме германскому рейхстагу Адриан потребовал расправиться с Лютером так, как это постановил ландтаг Вормса, но его письмо проигнорировали, а заявление папы, что в римской церкви «святые предметы используются не по назначению, церковные заповеди нарушаются, и все там стало только хуже», восстановило против Адриана папский двор. Снова начались протесты, демонстрации, появились сатирические памфлеты, на стенах писали оскорбления, чиновники не желали слушаться папу, и Адриан понял, что с этой системой ему не совладать. «Как много зависит от времени, в котором трудится человек!» — горестно восклицал Адриан. Совершенно измучившись, папа умер в сентябре 1523 года, и никто его не оплакал.
Рим вернулся к нормальной жизни. Конклав не допустил такой же ошибки и избрал другого Медичи, кардинала Джулио; тот взял себе имя кровожадного, но способного первого антипапы времен схизмы, став Климентом VII. Правление нового Климента обернулось чередой катастроф. Продолжил свое наступление протестантизм. Немецкие государства — Гессен, Брунсвик, Саксония, Бранденбург — одно за другим присоединились к лютеранской конфессии, они порвали с Римом и бросили вызов императору. Экономическая выгода от прекращения пожертвований церкви и уплаты налогов интересовала их не меньше, чем доктрина, а доктринальные размолвки, отражавшие ссору между Цвингли и Лютером, беспокоили движение с момента его зарождения. Тем временем фактически откололась датская церковь, в Швеции постепенно вступала в свои права реформистская доктрина. В 1527 году Генрих VIII попросил папу аннулировать его брак с Екатериной Арагонской, которая, к несчастью для Климента VII, приходилась Карлу V теткой. В других обстоятельствах папа мог, как и его предшественники, постановить, что в таких случаях все решает целесообразность, однако Карл V, император и король Испании, обладал большим весом, чем Генрих VIII, и папа отказал в разводе, сославшись на уважение к каноническому закону. Он принял неверное решение и потерял Англию.
Высшая власть, подобно внезапному несчастью, часто раскрывает человека, и обнаружилось, что Климент VII не так хорош, как ожидалось. Знающий и эффективный исполнитель, сделавшись папой, испытывал, по свидетельству Гвиччардини, робость, растерянность и нерешительность. Клименту VII недоставало поддержки, поскольку этот представитель Медичи разочаровал ожидания народа: он «ничего не отдает и не награждает собственностью других, а потому население Рима ворчит». Ответственность делала его «сердитым и неприятным», что и неудивительно, так как в его положении любой политический выбор оказывался неразумным и результат каждого предприятия усугублял ситуацию. «Из великого и популярного кардинала он превратился в маленького и презренного папу», — писал Веттори.
Соперничество Франции с Габсбургской Испанией отразилось на Италии. По итальянскому обычаю, настраивая одного соперника против другого, Климент добился недоверия обоих и потерял возможность альянса с какой-либо из сторон. Когда в 1524 году Франциск I возобновил войну за Милан и на первых порах достиг успеха, Климент VII, несмотря на только что подписанный договор с империей, заключил с Франциском тайный альянс в обмен на обещание короля уважать Папскую область и правителей Флоренции Медичи — ведь это и было главной заботой Климента VII. Обнаружив, что папа ведет двойную игру, Карл V поклялся лично явиться в Италию и «отомстить тем, кто нанес мне обиду, а особенно дураку папе». На следующий год в решающей битве при Павии испанцы одержали победу и взяли в плен короля Франции. После несчастья, постигшего союзника, Климент VII подписал с императором новое соглашение, надеясь втайне, что это ненадолго — Франция восстановит баланс сил и даст папе возможность маневра между двумя соперниками. Похоже, Климент VII не видел выгоды в постоянстве и считал неверность не грехом, а разумным решением, которое диктует человеку переменчивая Фортуна.