Через год Карл V выпустил Франциска I из тюрьмы при включенном в договор условии, что тот откажется от своих притязаний на Милан, Геную, Неаполь и все остальное в Италии. Такое условие гордый французский король, очутившийся на родной земле, не готов был выполнять, да он и не стал. Вернувшись на трон, он начал петь осанну папе, а Климент VII дождался возможности освободить папство от тяжелой испанской руки, хотя прошлый опыт приглашения Франции в Италию оставил горький осадок. Тем не менее он принял Франциска I в Священную лигу вместе с Венецией и Флоренцией при условии, что Франциск выступит против императора, а папа простит ему нарушение данной Карлу V клятвы. Излишне говорить, что во всех этих приготовлениях приняли участие итальянские города, и когда дело дошло до войны, они потерпели сокрушительное поражение.
К 1527 году мало какая часть Италии не пострадала — гибель людей, грабежи, разрушения, голод. Те области, кого напасти обошли стороной, наживались на несчастьях других. Два английских посла, проезжавших по Ломбардии, сообщили, что «самая хорошая земля, которую все стремились посетить, сейчас так разорена, что в поле мы не видим ни одного мужчины и ни одной женщины, никакого движения, хотя в больших деревнях можно встретить пять или шесть жалких людей». В Павии дети плакали и умирали на улице от голода.
Всему этому поспособствовали неверные решения Климента VII. Рим тоже стоял на пороге войны. Имперские войска, состоявшие из германских наемных пехотинцев-ландскнехтов и испанских отрядов во главе с французским ренегатом Шарлем де Бурбоном, перешли через Альпы с целью, опередив французов, сразиться со Священной лигой и взять под контроль Рим и папство. Французская армия и в самом деле в тот год не пришла в Италию и не поддержала папу. В то же время, вероятно по подсказке Карла V, в Риме вспыхнуло восстание проимперски настроенной партии. Возглавил его ненавидевший Медичи амбициозный кардинал Помпео Колонна, который хотел убить Климента VII и силой оружия добиться от конклава собственного избрания. Его мародеры разорили город, поубивали и покалечили жителей, ограбили Ватикан, но до папы добраться не сумели: тот бежал в замок Святого Ангела, воспользовавшись тайным ходом, построенным для таких случаев Александром VI. Люди из отрядов Колонна, нарядившись в папские облачения, с важным видом расхаживали по площади Святого Петра. Последовали переговоры, мародеров с улиц убрали, папу освободили, и он тут же нарушил соглашение — собрал войско с целью наказать Колонна.
Климент VII решил, что организовывать оборону ему ни к чему. Он склонялся к переговорам. Его маневры и договоренности с испанским послом, выступавшим от лица Карла V, были слишком запутаны, чтобы их можно было отследить, впрочем, этого и не требуется, поскольку все они ни к чему не привели. Согласованная политика и решительные действия могли бы обезоружить захватчиков в Ломбардии, чья разношерстная армия была озлоблена, голодна, недисциплинированна и склонна к мятежам. Вместе солдат удерживали только обещания командиров взять богатый выкуп с Рима и Флоренции и отдать эти города на разграбление. Трудность состояла в том, что войска Священной лиги находились не в лучшем состоянии, а лидерство и сплоченность, как и всегда, отсутствовали. Карл V, воспитанный в ортодоксально-испанском духе, не хотел нападать на Святейший престол и согласился на восьмимесячное перемирие в обмен на 60 тысяч дукатов для своего войска. Разгневанные тем, что обещанный грабеж откладывается, солдаты взбунтовались и пошли на Рим. Герцоги Феррары и Урбино, в отместку за зло, которое каждый из них претерпел от пап Медичи, активно помогали продвижению солдат на юг — кормили их и предоставили свободный проход.
Командиры имперских войск, опасавшиеся свирепости, которая, как они чувствовали, может обрушиться на Вечный город, удивились тому, что не встретили никаких намеков на оборону; для переговоров их не пригласили и не ответили на их ультиматум. Рим был деморализован; среди нескольких тысяч вооруженных людей не нашлось и пятисот, которые собрались бы в отряды и стали бы защищать город или хотя бы взорвали мосты. Климент VII, кажется, рассчитывал на священный статус Рима как на щит, а может, был парализован нерешительностью. «Мы на краю гибели, — писал секретарь понтифика папскому нунцию в Англии. — Судьба обрушила на нас столько зла, что невозможно добавить что-то еще. Мне кажется, нам объявили смертный приговор, и мы лишь ожидаем его исполнения, которое вскоре воспоследует».
Шестого мая 1527 года испано-немецкие захватчики проломили стены и ворвались в город. Оргия варварства в столице христианства продемонстрировала, насколько уронили честь Рима его правители. В городе начались грабежи, пожары, резня и насилие; командиры оказались бессильны, а их предводитель, коннетабль де Бурбон, был убит в первый день — сражен выстрелом с римских стен.