Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

Кроме того, продукция TGF- может индуцироваться при увеличении количества рецепторов RAGE[15]⁸³. Повышение экспрессии этого цитокина может быть прямым следствием процессов гликирования. Возможно, если получится изобрести препарат, «отменяющий» гликирование, вред от избытка TGF- тоже снизится^{84, 85, 86}.

Таким образом, жесткость почки (за счет синтеза коллагена) растет как напрямую от воздействия ангиотензина II, так и в результате продукции TGF-. Также запускается очередной порочный круг (на этот раз не только в почках, но и в сосудах): от роста количества КПГ (которые для матрикса и есть сшивки) растет уровень TGF-, который еще сильнее ускоряет разрастание соединительной ткани.

Митохондрии и матрикс – продолжение истории

Митохондрии находятся внутри клетки, матрикс – снаружи. Поэтому работа митохондрий и матрикса тесно связана друг с другом посредством цитоскелета.

Для обновления белков основных структур цитоскелета (микрофиламенты, промежуточные филаменты, микротрубочки) требуется энергия аденозинтрифосфата (АТФ). Поэтому митохондрии в клетке постоянно двигаются, собираясь в местах, где высока потребность в АТФ⁹⁴. В свою очередь, правильная организация скелета клетки важна для нормального функционирования митохондрий – они тесно взаимодействуют с ним, чтобы поддерживать свою морфологию. Ангиотензин II, о котором мы говорили выше, нарушает нормальную организацию цитоскелетных филаментов, что негативно сказывается на работе митохондрий⁹⁴.

Как же взаимосвязаны изменение матрикса, нарушение работы цитоскелета и митохондрии?

Ангиотензин II вызывает изменения в процессе синтеза компонентов межклеточного матрикса, что влияет и на цитоскелет клетки. Известно, что если эндотелиальные клетки окружены более жестким матриксом, то их микротрубочки образуются дольше, правда, получаются в итоге более прочными. Клетки, находящиеся на менее жестком матриксе, образуют не такие прочные микротрубочки, но и растут они быстрее⁹⁵. Микротрубочки, в свою очередь, очень важны для функционирования митохондрий: при их «разборке» митохондрии теряют свою подвижность. Взаимодействие митохондрий с более прочными трубочками ухудшает их структуру и нарушает энергетическую систему в клетке⁹⁶.

Еще один из механизмов нарушения цитоскелета клетки, помимо действия ангиотензина II, – регуляция уже упомянутым цитокином TGF-[16] реорганизации актиновых филаментов. Вызывая перегруппировки актиновых филаментов, он влияет на рост и дифференцировку клеток, так как в ядре запускается действие определенных транскрипционных факторов^{84, 85, 86} (рис. 8).

Рисунок 8. Транспорт TGF- рецепторов. Комплексы рецепторов TGF- (1) в областях мембран, образующих окаймленные ямки, интернализуются вдоль микротрубочек и локализуются в эндосомах (2). Фосфорилирование R-Smad стимулируется в эндосомах с помощью эндоцитарного белка SARA (3, 4), что приводит к активации транскрипции (5). Эндосомальные рецепторы могут попадать обратно в плазматическую мембрану (6–8) или переходить в лизосомы, где лиганд-рецепторный комплекс разрушается (9). Комплексы рецепторов TGF-, находящиеся в области мембраны, называются липидными рафтами (10). Они связываются с Smad7 и Smurf убиквитин-лигазами и оказываются в кавеолах (11). Затем эти комплексы рецепторов переходят в лизосомы для последующей деградации.

Аиша Мелуан и ее коллеги показали, что белок SPARC[17] влияет одновременно и на изменения состава внеклеточного матрикса, и на функцию митохондрий в мышечных клетках¹⁰⁰.

В мышцах SPARC синтезируется при строительстве или заживлении мышечной ткани. Еще он обладает способностью связываться с коллагенами разных типов, за счет чего влияет на перестройку и формирование внеклеточного матрикса¹⁰².

Что касается митохондрий, то этот белок влияет на их развитие путем взаимодействия с индуктором биогенеза митохондрий – белком AMPK (Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase, «протеинкиназой, активируемой аденозинмонофосфатом»)¹⁰³. Таким образом, SPARC, как и ангиотензин II, и TGF-, может выступать связующим звеном между работой митохондрий и процессами, протекающими в межклеточном матриксе.

Та же группа ученых представила еще один механизм взаимодействия митохондрий с матриксом при помощи SPARC¹⁰⁴. Схема их непростых взаимодействий представлена на рисунке 9.